《術後譫妄與五羥色胺代謝通路基因多態性的關聯分析》是依託上海交通大學，由裘毅敏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：術後譫妄與五羥色胺代謝通路基因多態性的關聯分析
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：裘毅敏
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
術後譫妄是臨床常見、安全隱患大且處理棘手的術後併發症，其產生機制尚未明了。但最新國外研究酷墊享殃報導，譫妄與多巴胺（DA）代謝酶、轉運體的基因多態性相關；而臨床使用DA受體阻斷劑僅能部分減輕而未能徹底消除術後譫妄。本課題組採用大鼠譫妄模型，通過微透析發現中樞核團內五羥色胺（5-HT）及其代謝產物較DA有更為臘姜籃判顯著的變化；比較5-HT重攝取抑制劑及DA拮抗劑的抗譫妄作用，發現前者能完全反轉大鼠譫妄症狀；將其用於手術患者，較DA拮抗劑及阿片類鎮痛藥能更有效預防譫妄。因此，我們推測除DA外，5-HT合成代謝通路相關位點的基因多態性可能也是引起術後譫妄的原因之一。本研究擬檢測術後譫妄人群5-HT合成代謝通路的基因多態性，以尋求與術後譫妄相關的SNP位點。這將深化對術後譫妄發生機制的理解，並為術後譫妄的預防及治療提供重要理論依據。
結題摘要
譫妄(delirium)是一種急性且廣泛的認知障礙急性神經精神綜合徵。術後譫妄（Postoperative delirium,POD）不僅會增加術後併發症及醫療費用、延長住院時間，增加遠、近期死亡率；還會導致患者術後長期認知功能減退，一項meta分析提示發生術後譫妄者再住院幾率和死亡風險可翻倍，且發生痴呆的風險增加10倍。但由於術後譫妄的機制至今不明，該領域研究已經引起臨床醫師的高度重視。 本課題組採用給予大鼠腹腔注射抗膽鹼藥物東莨菪鹼，通過行為學乎頌歸檢測確定大鼠出現顯著的譫妄行為，成功製備了譫妄動物模型。採用微透析結戲蘭盛合HPLC法檢測大鼠腦脊液及海馬腦區及杏仁核腦區單胺類神經遞質的含量，發現單胺類遞質的濃度在譫妄模型大鼠的腦脊液中均顯著增加；而五羥色胺（5-HT）含量在海馬腦區糊譽和杏仁核腦區的增長的幅度最為明顯，提示5-HT神經遞質系統在譫妄形成中可能發揮了更為重要的作用。接著，我們採用分子生物學方法，對大鼠多個腦區的5-HT受體SR-1A的m RNA和蛋白水平進行檢測，結果顯示，海馬和杏仁核這兩個腦區的SR-1A在譫妄形成的過程中發揮重要作用。進而，我們採用腦立體定位技術，將SR-1A拮抗劑WAY100635注射至譫霸尋刪妄模型大鼠海馬體的末端靠近杏仁核的區域，對海馬和杏仁核兩個腦區的SR-1A受體同時進行干預，發現SR-1A拮抗劑WAY100635顯著改善了大鼠的譫妄表現。這些結果提示海馬和杏仁核腦區的5-HT及SR-1A受體系統在譫妄形成中發揮了重要作用。 之後本課題組又深入探討炎性介質白細胞介素-1β（IL-1β）及其相關信號通路是否參與調節5-HT及SR-1A受體系統對譫妄的形成，結果發現： 1，譫妄模型大鼠的腦脊液IL-1β水平顯著升高，譫妄模型大鼠海馬腦區給予SR-1A拮抗劑WAY100635後腦脊液IL-1β水平顯著下降，提示致炎因子IL-1β參與5-HT及SR-1A受體系統對譫妄形成的調節。 2，譫妄模潤宙芝型大鼠海馬腦區給予SR-1A拮抗劑WAY100635後海馬與杏仁核腦區NLRP3表達水平顯著下降，與腦脊液中致炎因子IL-1β的變化相一致，提示WAY100635可能通過下調NLRP3參與了對IL-1β釋放的調節。NLRP3是目前研究得最清楚的NOD樣受體（NLRs）家族成員之一,它與接頭蛋白-凋亡相關微粒樣蛋白（apoptosis-associated spe）
