術後疼痛控制新靶點- - proBDNF的作用及機制研究

《術後疼痛控制新靶點- - proBDNF的作用及機制研究》是依託中南大學，由戴茹萍擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：術後疼痛控制新靶點- - proBDNF的作用及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：戴茹萍
• 依託單位：中南大學

項目摘要

術後疼痛是圍術期治療的重要問題，尋找新靶點是研究術後疼痛控制的熱點之一。課題組前期工作顯示切割損傷導致背根神經節和脊髓腦源性神經營養因子前體蛋白（proBDNF）表達上調，給予抗-proBDNF抗體可顯著減輕切割痛敏，提示proBDNF可能是術後疼痛控制新靶點。為進一步證實proBDNF作為術後疼痛控制新靶點，本課題擬觀察proBDNF在其他類型手術疼痛中的作用；擬檢測和分析圍術期手術病人血清proBDNF水平及其與疼痛強度相關性。本課題擬採用siRNA和藥理學手段進行干預方法，觀察proBDNF-p75NTR信號和proBDNF-BDNF轉化途徑在proBDNF促進大鼠後足切割痛敏中的作用，進而明確proBDNF促進手術疼痛進程的作用機制。本課題也將比較阻斷proBDNF通路不同環節及不同給藥途徑的鎮痛療效。本課題實施將有助於進一步了解proBDNF生物學功能和為術後疼痛控制提供新思路。

結題摘要

本研究主要探討術後疼痛的作用機制，特別是(pro)BDNF信號通路在外科疼痛的作用。我們首先研究了與（pro）BDNF信號傳導通路中下游信號ERK在外科切割痛中的作用，研究發現脊髓ERK在外科損傷後表達上調，抑制ERK磷酸化可顯著減輕外科切割引起的痛覺超敏，說明ERK是促進外科疼痛痛敏的重要因子；緊接著我們發現COX-2可通過抑制ERK表達從而達到鎮痛的作用，從而為COX-2作為外科鎮痛提供了重要的理論基礎；緊接著我們在臨床觀察了不同劑量阿片類藥物對術後疼痛超敏產生不同效應的臨床研究，這部分工作發表了包括Plos ONE(In Press)，Molecular Medicine Reports 等4篇SCI論文。 在此基礎上，我們發現proBDNF及其受體p75NTR和sortilin不僅在切割痛表達，同時也在CFA誘發的炎性疼痛中表達，提示proBDNF可能參與了各種類型疼痛進程。研究進一步發現抗-proBDNF多克隆抗體可以減輕炎性疼痛模型包括CFA和福馬林足底注射引起的炎性痛，以及腹腔注射醋酸引起的內臟痛模型。外源性給予proBDNF蛋白可降低機械痛閾，過表達proBDNF可導致足底腫脹，降低痛閾，進一步說明proBDNF是調控疼痛的重要因子。為此，我們與上海易樂生物技術有限公司合作，製備了proBDNF並篩選了對proBDNF高特異性，而對成熟BDNF沒有作用的單克隆抗體（2B11），該單克隆抗體可顯著減輕福馬林炎性痛、CFA誘發的持續炎性疼痛以及內臟痛的作用，該抗體已申請了國家專利（ 201410015890）。目前仍在完善2B11對其他疼痛特別是更重要的疼痛：癌性疼痛和類風濕性關節炎疼痛，如果效果顯著，則為疼痛治療提供了新的選擇，更重要的是，這是我們擁有自主研發，擁有智慧財產權的生物製劑。研究結果進一步發現，proBDNF促進炎性細胞浸潤，導致細胞因子釋放，提示proBDNF可能是通過炎性因子的表達從而促進疼痛進程。後續工作將進一步研究proBDNF調控各種疼痛類型的作用和機制研究。