《血管緊張素受體與骨骼肌微血管胰島素抵抗》是依託山東大學，由王文匯擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：血管緊張素受體與骨骼肌微血管胰島素抵抗
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王文匯
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本項目套用洛沙坦對Zucker胰島素抵抗大鼠及Zucker2型糖尿病大鼠進行干預，採用對照增強超聲和胰島素鉗夾實驗技術的巧妙結合，測定基礎狀態和胰島素調節的大鼠骨骼肌微血管血流速度和血流量，明確大鼠的胰島素敏感性，並套用放射免疫方法測定骨骼肌組織125I胰島素和3H-2脫氧葡萄糖的含量，用Western Blot對骨骼肌組織胰島素信號傳導途徑的IRS-1、AKT/P-AKT、GLUT-4等關鍵蛋白進行定性和定量檢測，闡明洛沙坦改善胰島素抵抗大鼠基礎狀態和胰島素調節的骨骼肌微血管開放、胰島素跨內皮細胞轉運和葡萄糖攝取和利用，為血管緊張素受體抑制劑改善骨骼肌微血管胰島素抵抗提供理論依據，為延緩2型糖尿病的發生與發展開闢新的切入點。
結題摘要
微血管開放數量是骨骼肌攝取血液中營養的決定因素，胰島素跨內皮細胞轉運又是決定骨骼肌細胞間隙胰島素濃度的限速步驟，而胰島素對血管的調節作用促進本身跨膜轉運，因此，提高骨骼肌微循環灌注，即增加骨骼肌微血管開放，是促進胰島素進入骨骼肌細胞間隙的關鍵，是發揮胰島素促肌細胞攝取利用葡萄糖的前提，也是改善骨骼肌胰島素抵抗的首要措施。許多大型臨床觀察發現，血管緊張素受體拮抗劑能減少新發糖尿病的發生。而胰島素抵抗時，是否存在胰島素介導的骨骼肌微血管開放的減少，洛沙坦能否通過增加骨骼肌微循環灌注改善胰島素調節的骨骼肌胰島素轉運和葡萄糖攝取與利用，目前國內外未見報導。本項目觀察胰島素抵抗時骨骼肌微循環狀態，洛沙坦對骨骼肌微循環灌注的作用及作用機制，洛沙坦對骨骼肌胰島素介導的葡萄糖利用的改善，闡明血管緊張素受體拮抗劑對糖代謝改善的作用機理。 本項目用60%高脂飼料餵養（HFD）製作大鼠胰島素抵抗模型，（1）採用對照增強超聲（CEU）技術和胰島素鉗夾實驗，觀察骨骼肌微血管血流灌注狀況及胰島素對微血管開放調節作用；（2）125I標記胰島素15uCi血管注入，觀察骨骼肌胰島素轉運，分析其與微血管開放的關係；（3）重點分析25mg/kg/天洛沙坦胃內注入2周前後，胰島素調節的骨骼肌微血管開放、胰島素轉運以及葡萄糖攝取的變化。 研究發現，在骨骼肌微血管血流速度（MFV）不變的前提下，HFD大鼠骨骼肌微血管基礎血流體積（MBV）、血流量（MBF）、NO水平與正常大鼠比較無差異，而胰島素介導的骨骼肌MBV、MBF、NO水平增加作用消失。套用洛沙坦胃內灌注干預2周后， 在胰島素作用下MBV和MBF比基礎水平提高了1.4~1.6倍，NO水平增加了30%。雖然HFD大鼠和HFD+洛沙坦干預大鼠與正常大鼠的血糖和血清胰島素水平無差異，但HFD大鼠骨骼肌胰島素攝取量下降了70%，洛沙坦干預後胰島素的攝取明顯回升，但與正常相比仍有差異。HFD大鼠的葡萄糖清除率比正常鼠下降了50%，洛沙坦干預後較HFD大鼠葡萄糖清除率提高了20%。洛沙坦干預還使高脂餵養導致的Akt磷酸化水平下降得到明顯改善。該項目得出，洛沙坦促進內皮細胞NO的合成，改善骨骼肌微血管開放，增加微循環有效血流量，改善胰島素跨膜轉運，促進骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，從而改善機體胰島素抵抗，減少2型糖尿病的發生。
