血管外周神經肽Y調控血管炎症的機制研究

《血管外周神經肽Y調控血管炎症的機制研究》是依託上海交通大學，由李曉東擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：血管外周神經肽Y調控血管炎症的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李曉東
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

神經肽Y（NPY）作為交感神經釋放的主要神經遞質參與多種血管疾病的發生。近期研究證實血管炎症是血管損傷的始發因素，但NPY與血管炎症的關係鮮有研究。我們最近發現血管損傷時外膜成纖維細胞分泌的炎症因子致巨噬細胞大量浸潤從而參與血管重塑（ATVB，2012）。進一步研究發現血管緊張素II（Ang II）灌注大鼠的腎動脈外周分布更多的NPY陽性神經，並伴隨著巨噬細胞的浸潤，提示NPY可能介導神經與血管炎症的相互作用。因此，本項目假設血管損傷時血管外周神經激活後釋放的NPY通過作用於外膜成纖維細胞上的受體，上調粘附分子和炎性介質參與炎性細胞的招募而加劇血管炎症。本項目旨在此基礎上研究（1）Ang II誘導的交感神經激活釋放NPY的機制；（2）NPY作用於外膜成纖維細胞參與血管炎症的機制；（3）干預NPY信號通路減輕外膜炎症反應從而改善血管功能以及疾病進程，為血管損傷等血管疾病的早期干預提供新的治療靶點。

結題摘要

交感神經系統與腎素血管緊張素系統相互作用導致各種心血管疾病。本項目研究去腎交感神經手術是否改善血管緊張素II（Angiotensin II， Ang II）誘導的血壓升高以及心血管病理學變化。24小時動態血壓的結果顯示，去腎交感神經能明顯抑制Ang II誘導的血壓升高，是通過改善腸系膜收縮與舒張功能。心超結果顯示去腎交感神經能明顯改善左心室肥厚。並且去腎交感神經明顯抑制Ang II誘導的心臟及主動脈重塑及纖維化。進一步發現，去腎交感神經抑制巨噬細胞的浸潤和炎症因子單核細胞趨化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表達，特別是在心肌組織，以及主動脈血管外膜。有意思的是，我們發現去腎交感神經抑制Ang II誘導血漿，腎和心臟醛固酮表達升高伴隨著CGRP（calcitonin gene-related peptide）的降低。研究報導CGRP作為一種保護性的神經遞質，我們在細胞實驗證實CGRP能抑制Ang II誘導的醛固酮表達升高。轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad和絲裂原激活蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信號通路的激活也能被去腎交感神經所抑制。該研究成果證實腎血管外周神經可能通過傳入神經從而影響CGRP表達參與調控心血管重塑，進一步提示了去腎交感神經可能作為一種有效治療腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活的心血管疾病。另一研究在主動脈縮窄模型上，發現激活的巨噬細胞浸潤到損傷血管外膜，同時外膜表達大量iNOS (inducible nitric oxide synthase)。LPS激活巨噬細胞的條件培養液促進外膜成纖維細胞表達iNOS。炎症因子IL-1β和TNF-α能激活外膜成纖維細胞的iNOS信號。在細胞和動物模型上，均發現膠原的沉積，並且能被iNOS抑制劑1400W所抑制。該研究結果提示iNOS信號在血管炎症導致的血管纖維化過程中發揮著重要的作用。