融合高親和性腫瘤導向肽增強sTRAIL抗腫瘤作用及機制研究

《融合高親和性腫瘤導向肽增強sTRAIL抗腫瘤作用及機制研究》是依託四川大學，由盧曉風擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：融合高親和性腫瘤導向肽增強sTRAIL抗腫瘤作用及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：盧曉風
• 依託單位：四川大學

項目摘要

sTRAIL對多種腫瘤細胞顯示超強選擇性殺傷活性,但臨床套用僅對部分腫瘤有確切治療效果。sTRAIL主要激活TRAIL R1誘導細胞凋亡，多數腫瘤高表達TRAIL R2而對其產生抗性。融合腫瘤細胞特異性識別分子，可提高sTRAIL激活TRAIL R2的能力而增強其抗腫瘤作用。申請人前期選擇高親和力、高選擇性、不含半胱氨酸的天然腫瘤導向肽蛙皮素與sTRAIL融合，顯著增強了sTRAIL對腫瘤細胞，尤其是抗性腫瘤細胞的結合和殺傷能力。本項目擬進一步研究利用蛙皮素等天然腫瘤導向肽與sTRAIL構建的融合蛋白，確定其對抗性腫瘤細胞殺傷活性的增強作用及機制，單獨或與藥物聯用體內抗腫瘤效果，評價將其開發為新型抗腫瘤藥物的可能性。項目選擇的天然腫瘤導向肽具有分子小、親和力強、不含半胱氨酸等優點，將其與sTRAIL融合，可望推出系列自主智慧財產權，高選擇性、無或低毒性的抗腫瘤蛋白，為腫瘤靶向治療提供新選擇。

結題摘要

人源可溶性TRAIL（hTRAIL）因能選擇性殺傷腫瘤細胞而被認為是一種極具潛力的抗腫瘤候選藥物。體外條件下，hTRAIL在極低濃度（nM）就對腫瘤細胞顯示殺傷而對正常細胞無害。但體內實驗，尤其是臨床試驗發現hTRAIL的抗腫瘤效果並理想。原因之一是血液中的hTRAIL大量被表達誘騙受體的正常細胞消耗，使得腫瘤部位的hTRAIL量不足。融合腫瘤導向肽，改善hTRAIL的腫瘤靶向性可能提高其在腫瘤部位累積量而增強其抗腫瘤效果。血小板衍生生長因子受體β（PDGFRβ）通常在腫瘤微血管周細胞上高表達，可能作為靶標分子實現抗腫瘤藥物的靶向運輸。項目篩選出一種能夠特異性識別PDGFRβ並具有腫瘤靶向性的肽ZPDGFRβ。將其與hTRAIL連線後製備了融合蛋白Z-hTRAIL。與hTRAIL不同，Z-hTRAIL能夠識別PDGFRβ並與周細胞結合。但其對死亡受體DR4和DR5的結合能力與hTRAIL相當。Z-hTRAIL與周細胞結合後，可通過旁分泌方式或從周細胞上解離下來再殺傷臨近的腫瘤細胞。尾靜脈注射的Z-hTRAIL首先富集在腫瘤微血管周細胞上，然後再擴散至鄰近的腫瘤細胞。由於能識別周細胞，Z-hTRAIL具有明顯的腫瘤靶向性。相應地，Z-hTRAIL的腫瘤攝取量和抗腫瘤效果也顯著高於hTRAIL。此外，項目還根據白蛋白的腫瘤富集特性和長效性，利用一種白蛋白結合肽ABD改造hTRAIL，製備了融合蛋白ABD-hTRAIL。研究發現，ABD-hTRAIL能夠與白蛋白結合進而更多地富集到腫瘤部位，顯示了更強的抗腫瘤作用。這些結果說明，融合腫瘤導向肽可以改善hTRAIL的腫瘤靶向性，進而增強其抗腫瘤效果。