《蛋白激酶ERK1/2介導GLP-1改善胰島β細胞功能障礙作用研究》是依託深圳大學，由孔祥臣擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白激酶ERK1/2介導GLP-1改善胰島β細胞功能障礙作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孔祥臣
- 依託單位：深圳大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
葡萄糖毒性所致胰島β細胞功能障礙是2型糖尿病發生髮展關鍵環節。GLP-1作為治療2型糖尿病藥物其改善β細胞功能障礙的作用機制尚不完全清楚。糖毒性誘導ERK1/2過度激活與其誘發β細胞功能障礙有關。我們前期研究證實抑制ERK1/2激活對糖毒性β細胞具有保護作用，並且GLP-1在糖毒性β細胞中顯著抑制ERK1/2活化，抑制ERK1/2激活能夠增強GLP-1對β細胞的保護作用。因此，我們推測ERK1/2可能介導GLP-1對糖毒性β細胞的保護作用。本項目擬探討：①ERK1/2是否介導糖毒性對β細胞損傷作用；②GLP-1抑制ERK1/2激活作用是否介導其改善糖毒性β細胞功能障礙的作用；③GLP-1抑制糖毒性誘導ERK1/2激活的機制;④ERK1/2在Exendin-4改善db/db小鼠胰島β細胞功能中的調節作用。本項目研究結果將為闡明GLP-1改善胰島β細胞功能障礙機制提供新的科學依據。
結題摘要
糖尿病是嚴重危害人類健康的疾病之一。葡萄糖毒性所致胰島β細胞功能障礙是2型糖尿病發生的重要環節。GLP-1作為治療2型糖尿病藥物其改善β細胞功能障礙的作用機制尚不完全清楚。新型番荔枝醯胺衍生物FLZ具有很強的神經保護作用，但FLZ是否具有抗糖尿病作用未見報導。近年研究表明，減重手術尤其是胃旁路手術是一種有效治療2型糖尿病的方法，但其機制仍不明確。因此，本項目對FLZ是否具有治療糖尿病作用、GLP-1改善β細胞功能障礙的機制以及胃旁路手術抗糖尿病的機制進行了探討。本項目研究發現：1.GLP-1顯著抑制高糖對β細胞ERK1/2的激活作用；並且抑制ERK1/2增強GLP-1對糖毒性β細胞的保護作用。2.新型化合物FLZ通過激活蛋白激酶Akt改善糖毒性β細胞功能障礙：FLZ顯著降低糖毒性誘導的β細胞凋亡及胰島素分泌功能障礙；並且FLZ增加轉錄因子PDX-1的表達並促進其進入細胞核；進一步研究發現FLZ激活Akt，並且抑制Akt阻斷FLZ保護β細胞作用。3. GLP-1信號通路參與胃旁路手術改善糖尿病胰島β細胞功能作用：RYGB顯著降低糖尿病GK大鼠的血糖、增加循環膽汁酸水平，並增加胰島GLP-1受體（GLP-1R）及其下游腺苷酸環化酶8（ADCY8）的表達。RYGB大鼠胰島β細胞對GLP-1刺激的胰島素分泌以及β細胞電活動顯著增強。此外，膽汁酸受體FXR可以調控GLP-1R和ADCY8的表達。因此，這些研究結果將為闡明GLP-1和RYGB治療糖尿病的機制提供新的科學依據，也將為開發新的治療2型糖尿病的藥物奠定基礎。
