《藥物球形粒子工業結晶過程機理與套用研究》是依託天津大學，由龔俊波擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：藥物球形粒子工業結晶過程機理與套用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：龔俊波
- 依託單位：天津大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
藥物細晶有較好的溶解性和生物利用度，但過濾、乾燥困難，製劑過程複雜。利用球形結晶技術能增大粒度改進分離效率，並保留細晶溶解特性，產品堆密度、流動性和可壓縮性大為提高，可用於直接壓片，有很好套用前景，但由於缺乏系統理論指導，該技術工業化套用極少。本項目以水溶性原料藥氯吡咯雷硫酸氫鹽和難溶性原料藥阿奇黴素為模型，借鑑工業結晶研究方法，系統開展球形結晶機理、過程與套用研究。通過探討球形聚集（SA）和準乳液溶劑擴散（QESD）兩種球形結晶過程成核、生長以及二次過程機理，提出反溶劑、架橋劑、添加劑等篩選的指導原則，開發具有緩控釋效果的功能性藥物球形顆粒，設計製備大顆粒介穩晶型藥物的球形結晶過程；構建熱力學相圖、過程粒數衡算方程和神經網路經驗模型，以指導藥物球形結晶過程模擬及過程放大。本項目成果可為新型功能材料（如低敏性球形RDX炸藥或高效能球形磷酸鉄鋰能源材料等）的設計與製備提供研究思路和技術支撐。
結題摘要
球形晶體可被定義為：將晶體直接轉變成緊實的球形來提高產品的流動性，溶解度和可壓縮性的過程。球形晶體的優勢在於出色的物理化學性質（溶解度、溶解速率、生物利用度、穩定性等）及微觀性質（堆密度、流動性、可壓縮性等），在壓片工藝中可以直接跳過造粒及後續乾燥步驟，實現直接壓片。本項目成果也可為新型功能材料（如低敏性球形RDX 炸藥或高效能球形磷酸鉄鋰能源材料等）的設計與製備提供研究思路和技術支撐。本項目研究了藥物球形結晶機理。主要包括氯吡格雷硫酸氫鹽、頭孢克肟、碳酸鋰、阿托伐他汀鈣、L-色氨酸、頭孢噻肟鈉、琥乙紅黴素、泮托拉唑鈉、鹽酸頭孢甲肟等物質的球形結晶的機理研究。通過過程線上監測及離線檢測，對球形晶體的形成過程進行連續化的全程觀測及關鍵點的重點研究；通過接觸角測定、計算晶體粘附過程的界面張力和吉布斯自由能變化，分析固液界面張力與毛細管壓力在晶體聚集中的作用；通過考察攪拌、溫度、溶液粘度和固含量對穩定成核過程的影響研究晶體聚集中的擴散效應。基於以上基礎研究，揭示了包括球形聚集、球形生長、準乳液擴散等的成球過程機理，建立了球形聚集的溶劑-反溶劑-架橋劑的篩選原則。重點研究了球形結晶熱力學，包括：測定藥物在不同溶劑和混合溶劑中的溶解度，篩選合適的溶劑和反溶劑；建立溶劑-反溶劑-架橋劑在不同溫度下的等溫三元相圖，篩選合適的架橋劑和溶劑配比；測定不同溶液的粘度，建立溶液熱力學模型；測定球形結晶過程的介穩區和誘導期，開展藥物球形結晶過程工藝參數最佳化研究。建立典型藥物，如氯吡格雷硫酸氫鹽，的動力學及粒數衡算模型，以此找到藥物球形結晶過程模擬及過程放大的規律；通過以上熱力學及動力學的結晶過程研究，設計新型藥物球形結晶過程用於製備可直接壓片的藥物球晶和具有緩控釋效果的功能性藥物球形顆粒，控制藥物晶型並製備大粒徑藥物介穩晶型球晶。
