《蔥蓮生物鹼類化合物的抗白血病作用及機理研究》是依託華中科技大學，由童擎一擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：蔥蓮生物鹼類化合物的抗白血病作用及機理研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：童擎一
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
完全有效的治療白血病方法依然缺乏，開發高效低毒的抗白血病藥物十分必要；以天然藥物目前在臨床上套用的普遍性和有效性來看，繼續在資源豐富的自然界尋找抗白血病藥物具有可行性。生物鹼是一類來源豐富、藥理活性多樣的天然化合物，本實驗室前期從蔥蓮的球狀根莖中分離出了15種生物鹼，其中包括7種新型生物鹼。新化合物1（NMHC）對以HL60和K562細胞係為代表的白血病細胞具有很強的增殖抑制作用,IC50小於1µM，且相對其他細胞有很強的選擇性。在此基礎上，本研究將以白血病為切入點，擬採用現代藥理學、細胞生物學、分子生物學、蛋白質組學和結構生物學等學科的方法，以白血病細胞和小鼠為模型著重研究以NMHC為代表的蔥蓮生物鹼抗白血病的作用和機理，以評價該類化合物作為先導化合物和成藥的可能性；並以此為基礎，對NMHC及其衍生物進行構效關係分析，為這一類化合物的結構最佳化、進一步開發和利用提供科學依據。
結題摘要
生物鹼是一類藥理活性多樣的天然產物，本實驗室前期從蔥蓮中分離出了24種新型生物鹼。初步活性研究顯示，它們中的大多數對癌細胞特別是急性髓系白血病（AML）細胞具有很強的選擇性殺傷作用,IC50都小於1µM，從結構上看，都含有菲啶酮結構。但是除了NMHC和Zephycandidine A外，其他的天然生物鹼的含量都很少。因此，我們開發了通過Na2S2O8促進聯芳基-2-草醯胺脫羧環化來合成菲啶酮骨架的方法，本項目利用該方法合成了20種菲啶酮衍生物，並利用藥理學和分子生物學的方法深入研究了NMHC、Zephycandidine A和合成的菲啶酮衍生物抗AML的作用和機制。結果顯示，NMHC在體內和體外都具有很強的抗AML作用，該作用通過激活NOTCH信號通路來實現；Zephycandidine A通過作用於凋亡相關蛋白如PARP, Bcl-2, Bax和Cleaved-caspase3、激活凋亡通路來發揮抗AML作用。20種合成的菲啶酮衍生物中，ZYH005（5-（4-甲氧基苯乙基）- [1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-j]菲啶-6（5H）-酮）對AML，特別是M3型AML-早幼粒細胞白血病（APL）及反式維甲酸（ATRA）耐藥APL在體外和體內都顯示出特異性的抑制作用，同時，該化合物對非癌細胞系沒有毒性作用。機制上，ZYH005是一種DNA嵌入劑，可導致DNA損傷，細胞G2/M期阻滯和PML-RARα融合蛋白依賴於Caspase家族的降解，進而導致細胞發生凋亡；而且，這一凋亡誘導作用比三氧化二砷和包括5-氟尿嘧啶，順鉑和阿黴素在內的抗癌藥物更強，提示該類化合物具有成為治療APL尤其是ATRA耐藥 APL候選藥物的潛力。綜上所述，本項目首次闡明了具有菲啶酮母核結構的生物鹼衍生物是一種潛在的DNA嵌入劑，可通過靶向DNA相關信號通路，造成DNA損傷和細胞周期阻滯進而激活下游的NOTCH信號通路、凋亡信號通路來發揮抗AML作用。該研究還從側面證明了菲啶酮衍生物可以通過靶向DNA來治療DNA損傷修復系統存在缺陷的癌症，比如AML。另外，該研究還提示N-（4-甲氧基苯基）乙基衍生物上的雜原子取代基對抗癌活性起決定作用。相關成果發表在Nucleic Acids Research和 Scientific reports雜誌上。本項目為該類天然衍生物的抗腫瘤開發和臨床套用打下了基礎。
