《華法林抗凝治療的遺傳藥理學及其機理研究》是依託中南大學，由王連生擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：華法林抗凝治療的遺傳藥理學及其機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王連生
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
華法林為套用普遍療效理想抗凝藥。其治療窗窄而個體間藥物反應差異大。由此構成的矛盾是該藥不良事件高發重要原因。我國每年發生華法林治療惡性出血、中風及死亡累計達數十萬人次。就上述問題已在國際上形成專門研究領域，已在30多個候選基因中發現兩個對華法林治療具有顯著多態變異相關的穩定影響。對應的用藥調整可提高該藥治療安全性，已寫入該藥說明書，我國總占比9%的變異攜帶者可因此受益。項目前期已在該領域獲得突破成果，發現我國基因型組構成比為50：44：6的a酸性糖蛋白ORM1*F1與*S多態導致基因型間劑量需求均差高達20%～40%。發現我國頻率為14%的轉運體OATP1B1基因變異使華法林劑量需求平均減少15%。擬進一步擴大臨床治療研究並結合藥代與重組表達的分子平台蛋白功能研究，闡明兩個新確認的相關基因的作用及其多態影響的臨床意義。所獲成果可望消除ORM1與OATP1B1多態對華法林治療上的不利影響。
結題摘要
華法林的藥治療窗範圍狹窄，個體藥物反應差異大。是其不良事件高發重要原因。國際現在30多個候選基因中發現三個對華法林治療具有顯著影響的基因多態變異。但這些成果全部來自國外民族。項目從華法林相關的基因變異出發，結合我國漢族人群特徵。通過大規模臨床試驗以及相關的分子生物學機理研究，先後查明了四個相關基因多態對華法林抗凝治療影響。酸性糖蛋白A是重要的血漿鹼性藥物結合蛋白，研究表明ORM1也是重要的華法林血漿結合蛋白。該項目首次通過臨床試驗研究發現，ORM1多態rs17650對華法林劑量需求具有顯著影響。在CYP2C9和VKORC1多態基因型一致的情況下，ORM1*F*F基因型人均用量為3.0±1.1毫克，顯著高於*S*F(人均用量為2.7±0.7)以及*S*S(人均用量為2.5±0.6)。通過體外重組基因實驗證實，ORM1多態基因對華法林具有差異結合能力，導致不同基因型的患者使用華法林治療時，具有不同的血漿半衰期以及相應的穩態濃度。該項成果如用於臨床用藥的指導，可以降低在人群中占比達9%的變異攜帶者減少經驗性用藥可能導致過量治療的風險。項目還發現儘管有機陰離子轉運體OATP1B1抑制劑吉非貝齊在臨床上和華法林進行藥物相互作用，但其功能缺失性遺傳多態C521T對華法令劑量沒有顯著影響。孕烷受體PXR儘管調控華法林的諸多藥物代謝酶和轉運體，但其功能缺失型遺傳多態rs3842689、G7635A以及A11156C對華法林臨床維持劑量都沒有顯著影響。儘管一相代謝酶CYP2C9遺傳多態對華法林劑量大小具有顯著地影響，但其上游的關聯代謝酶細胞色素P450氧化還原酶POR A503V以及rs2868177 不同基因型患者使用的華法林穩態維持劑量基本齊同。總之，項目的實施發現了一個新的華法林治療相關基因ORM1，該基因是華法林遺傳藥理學領域中繼CYP2C9、VKORC1、CYP4F2之後的第4個相關基因。該基因的遺傳多態rs17650變異純合子占人群5%，為異常敏感人群，常規治療容易過度抗凝，出現不良出血事件。因此項目發現對華法林的臨床用藥具有直接的實踐指導意義。此外，項目研究還為闡明華法林的臨床反應基因組學提供了大量的實驗說明。項目研究現發表SCI論文2篇其他論文4篇。
