《自身凋亡DNA誘導的SLE疾病動物模型的建立及其特性研究》是依託蘇州大學，由熊思東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：自身凋亡DNA誘導的SLE疾病動物模型的建立及其特性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：熊思東
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種病因複雜、多器官受累、致死性嚴重自身免疫病和自身免疫病研究原型，其發病不斷攀升而機制不明。現有的多種SLE動物模型雖一定程度模擬了SLE發病過程，但基於特殊遺傳背景的自發性SLE模型和由化學物質及異體抗原誘導的SLE模型機制紛繁，差異巨大，難以用於常規遺傳背景人群SLE發病機制、防治策略研究及相關的藥物篩選。本研究擬以多年研究為基礎，建立和完善一種基於常規遺傳背景小鼠、以明確的自身低甲基化凋亡DNA（ALD-DNA）誘導的SLE動物模型，建立該模型自身抗體譜、炎症細胞因子譜、病理及細胞學特徵全景，觀測該模型的穩定性和可控性，深入探討SLE發病的免疫學機制，並以臨床一線治療方案探討和驗證該模型的穩定性和藥效評估價值。旨在彌補現有SLE動物模型不足，發展通用穩定、抗原明確的SLE模型，推動SLE基礎和臨床研究。
結題摘要
狼瘡鼠模型在SLE疾病發生髮展的機理研究以及治療藥物的篩選過程中扮演著重要的作用。我們藉助循證分析的手段對B6/lpr小鼠進行了全面的系統的評價，分析了B6/lpr小鼠在模擬人類SLE疾病中的優勢與局限性。B6/lpr小鼠可自發產生多種自身抗體，包括抗雙鏈DNA自身抗體、抗單鏈DNA自身抗體、抗染色質自身抗體、類風濕因子、抗組蛋白抗體等；但B6/lpr小鼠無法自發產生抗Sm自身抗體， B6/lpr小鼠可自發生成腎小球腎炎但發病年齡較晚，炎症較輕緩。在本課題中我們套用自身凋亡DNA（ALD-DNA）免疫了自發性SLE模型鼠B6/lpr小鼠，對B6/lpr狼瘡小鼠模型進行最佳化，進一步發揮其在模擬人類SLE疾病中的優勢並彌補其局限性。我們發現：（1）ALD-DNA可以加速B6/lpr小鼠自身抗體的生成，使其更早產生更高水平的致病性自身抗體並促進B6/lpr小鼠狼瘡腎炎的發展；（2）ALD-DNA免疫能夠促進B6/lpr小鼠體內Th17細胞和Th2細胞的增生；（3）ALD-DNA免疫能夠促進B6/lpr小鼠脾臟和外周血中TCRαβ+CD4-CD8-雙陰性T細胞的增生並促進DN αβ T細胞產生促炎細胞因子。此外，我們還對自身DNA誘導小鼠狼瘡模型機制進行了探討，發現：（1）巨噬細胞自噬參與ALD-DNA誘導的SLE疾病進程，抑制自噬能夠通過抑制促炎細胞因子的產生來緩解ALD-DNA誘導的SLE；（2）ALD-DNA 刺激巨噬細胞極化的過程中microRNAs 的生物功能有很大差異; （3）胞外但非胞內HMGB1介導了ALD-DNA誘導的巨噬細胞活化並促進了ALD-DNA在巨噬細胞內體上的募集。本研究原創性的結果，彌補了現有SLE動物模型的不足並推動了SLE基礎和臨床研究。
