《自噬-溶酶體通路在HIF-1α抑制劑抗腫瘤活性中的作用機制》是依託浙江大學，由樓劍書擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：自噬-溶酶體通路在HIF-1α抑制劑抗腫瘤活性中的作用機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：樓劍書
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
低氧是實體瘤普遍存在的一個重要微環境，也是導致腫瘤細胞對放療化療耐受的重要原因，因此研究低氧應激通路中關鍵分子、開發靶向藥物具有重大的現實意義。自噬-溶酶體通路與低氧腫瘤細胞的存活、凋亡和抗腫瘤藥物耐受均關係密切，前期研究我們發現自噬溶酶體通路的激活與新型HIF-1α?抑制劑的抗腫瘤活性密切相關，提示該信號通路在低氧下發揮著未被探明的重要作用。本項目以新型HIF-1α抑制劑Q6為特異性分子探針，積極探索自噬-溶酶體信號通路在低氧下的調節機制，特別是由HIF-1α?抑制劑引起的自噬對HIF-1α?和其下游通路的調控，以及自噬-溶酶體通路的激活與其造成的DNA損傷之間的關係。鑒於這些信號轉導和蛋白翻譯後修飾在低氧抗腫瘤中的重要作用，通過研究這兩條信號通路之間可能存在的調節機制，發現新的分子過程及抗腫瘤分子作用機理，並提供低氧抗腫瘤藥物設計和研發的新思路具有十分深刻的意義。
結題摘要
缺氧是實體腫瘤微環境的主要特徵之一，與腫瘤發展、浸潤、轉移等惡性生物學行為密切相關。缺氧誘導因子-1（HIF-1）為轉錄因子調控多種靶基因的表達，廣泛參與哺乳動物細胞中缺氧誘導產生的特異性應答。在人體腫瘤中HIF-1a水平高低影響患者的預後，HIF-1a水平越高，腫瘤患者的病死率越高，其中尤以肝癌為甚。因此靶向HIF-1a已成為抗腫瘤藥物研究的熱點，但是目前尚缺乏有效手段介導缺氧環境中HIF-1a的降解。我們的研究發現小分子化合物Q6可在缺氧腫瘤細胞中啟動自噬的發生，進一步通過促進p62和HIF-1a的結合，驅動HIF-1a出核發生降解。我們的研究首次揭示HIF-1a發生自噬通路降解的現象，為干預缺氧腫瘤提供了全新的策略和思路。
