《膜轉運蛋白ABCG4與非小細胞肺癌耐藥關係及其機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由張志培擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：膜轉運蛋白ABCG4與非小細胞肺癌耐藥關係及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張志培
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
化療是肺癌治療的重要手段，但腫瘤細胞的耐藥導致療效降低。ABC轉運蛋白介導藥物外排是引起耐藥的主要原因。ABCG4蛋白具備外排化療藥潛能，但在腫瘤中的耐藥作用未見報導。我們研究顯示ABCG4蛋白在非小細胞肺癌（NSCLC）中高表達，並與癌組織化療耐藥成正相關，穩定轉染A549細胞後耐藥顯著增高，推斷其與NSCLC耐藥有關。由此我們認為:ABCG4可能通過外排化療藥是引起NSCLC耐藥的主要原因。本研究擬進一步用多種方法檢測NSCLC的ABCG4表達及與化療耐藥相關性，構建穩定表達和干涉ABCG4的肺腺、鱗癌細胞系，比較轉染ABCG4前後細胞的耐藥性，通過若丹明轉運、膜電位變化等探討ABCG4對化療藥的轉運和耐藥機制；通過動物實驗進一步驗證ABCG4在NSCLC中的耐藥作用，闡明ABCG4與NSCLC耐藥關係及機制，確定可否作為新的耐藥標誌，為NSCLC耐藥研究和臨床個體化治療提供新的思路。
結題摘要
背景：在全世界，癌症致死中，肺癌占主要原因 。非小細胞肺癌占肺癌的85%。多藥耐藥是肺癌化療治療失敗的重要原因，ABC介導藥物外排是耐藥的主要因素，尋找該家族中新的耐藥蛋白並闡明其耐藥機制十分重要。ABCG4有望成為耐藥候選基因。內容：1．檢測NSCLC組織中的ABCG4表達與各臨床病理特點的相關性；以及ABCG4表達與藥物敏感試驗結果的相關性，明確ABCG4是否可以作為NSCLC新的耐藥標記分子2．建立穩定高表達ABCG4的人肺腺癌A549和肺鱗癌Calu-1細胞系，明確相應的生物學功能3. 通過體外實驗證明ABCG4促進細胞的耐藥性，探討相關耐藥機制4. 建立對比過表達前/過表達後各成瘤模型，模擬臨床進行化療，觀察療效，證明單因素ABCG4基因的高表達可導致耐藥。結果：ABCG4在NSCLC中高表達， ABCG4表達主要定位於細胞胞膜中，腺癌比鱗癌表達高，分化低的比分化高的表達高，表達的高低還與臨床TNM分期相關； ABCG4與術後輔助化療病人的預後相關，ABCG4陽性表達降低了MST，提示ABCG4蛋白可成為NSCLC化療後重要的預測預後的生物指標；NSCLC組織ABCG4表達與部分藥物敏感性存在負相關性(與耐藥性成正相關)，表明ABCG4的表達與NSCLC耐藥性相關; 經基因和蛋白水平檢測，成功轉染肺腺癌A549細胞和肺鱗癌Calu-1細胞並高表達ABCG4，ABCG4蛋白主要定位於細胞膜上 ；ABCG4對A549和Calu-1細胞的增殖，遷移、侵襲無明顯影響； 高表達ABCG4細胞系對部分化療藥物具有耐藥作用 ；初步證實ABCG4耐藥作用是通過促進藥物外排的方式實現。 意義：ABCG4可能成為NSCLC新的耐藥標誌物；為個體化化療提供新思路和方法.
