《膜蛋白γ分泌酶潛在底物的發現與功能研究》是依託上海交通大學，由Willemijn M·Passtoors擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：膜蛋白γ分泌酶潛在底物的發現與功能研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：Willemijn M·Passtoors
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白質的細胞內降解過程是一個複雜而重要的生物學問題, γ分泌酶底物的裂解過程是一個受調節的膜內蛋白質裂解過程。現有研究發現γ分泌酶底物對於多種疾病的發生髮展有著密切的關係，澱粉樣前體多肽APP可以影響到阿爾茨海默症的發生髮展，而NOTCH則與多種腫瘤的發生髮展過程密切相關。本項目旨在利用生物信息學手段對已知γ分泌酶底物跨膜區附近的胺基酸分析上，發現某些特定的結構信息，進而利用該相似結構域信息對所有人類的I型跨膜蛋白進行計算分析獲得人體所有I型跨膜蛋白中的潛在γ分泌酶底物，並對其中一些新底物進行確認及進一步探索其生物學功能。本項目可望發現揭示典型γ分泌酶底物的一些新特徵和發現新的典型γ分泌酶底物，從而豐富對典型γ分泌酶底物及γ分泌酶生物學作用的認識。
結題摘要
γ-分泌酶底物的水解過程是一個複雜而重要的生物學問題，發現其新型底物以及研究其識別底物的全局性特性可能會豐富對γ-分泌酶功能的認識，並促進對相關疾病機理的認知。本項目利用生物化學及生物信息學手段發現了特定鹼性胺基酸結構基序對於γ-分泌酶剪下至關重要，並依據此序列獲得了人類基因組中所有可能的γ-分泌酶底物，其中56個為已知底物，214個為未知的底物。 AXL隸屬於TAM家族（Tyro3、AXL和MERTK），其是一個重要的受體酪氨酸激酶。近年來研究發現，其高表達可提高腫瘤細胞的生存和耐藥性。本項目首次發現了AXL膜蛋白的含量受α-和γ-分泌酶剪下的調節，這種調節方式其有別於傳統的RTK信號機制。AXL經分泌酶的剪下產物AXL-ICD能夠進入細胞核。我們通過生化和細胞生物學手段，鑑定了其N端富含鹼性胺基酸的區域是介導這一轉位的核定位信號（NLS）。同時，本項目發現AXL上γ-分泌酶位點突變後會造成非小細胞肺癌細胞耐藥性加劇。這一新鑑定的翻譯後修飾機制為AXL的功能提供新的機制，尤其在非小細胞肺癌的耐藥性方面。 目前該項目關於AXL的工作總結髮表於國際實驗生物學重要期刊FASEB J.，關於全局性γ-分泌酶底物論文正在投稿中。
