腫瘤耐藥相關的蛋白質氧化還原修飾及信號調控

《腫瘤耐藥相關的蛋白質氧化還原修飾及信號調控》是依託四川大學，由黃燦華擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：腫瘤耐藥相關的蛋白質氧化還原修飾及信號調控
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：黃燦華
• 依託單位：四川大學

項目摘要

腫瘤細胞對化療藥物的耐受是腫瘤臨床治療的難題。腫瘤細胞耐藥機理複雜，需要不斷拓展新思路、整合生命科學新技術逐步加以闡明。近年來伴隨“氧化應激與腫瘤耐藥”之間關係的再認識，為闡明腫瘤耐藥的分子機理、尋找新型藥物靶標提供了創新“切入點”。本項目擬以臨床常見腫瘤耐藥細胞為模型，採用高通量氧化還原蛋白質組學技術建立腫瘤耐藥相關的氧化還原蛋白組（Redoxome），篩選與鑑定一批腫瘤耐藥相關的氧化還原蛋白（Redox sensor）。結合分子細胞學技術和實驗動物模型闡明氧化還原蛋白在腫瘤耐藥中的生物學功能及其信號調控網路。通過本項目的實施，預期建立腫瘤耐藥相關的氧化還原蛋白資料庫，篩選一批耐藥相關的氧化還原蛋白，系統闡明3-5個關鍵氧化還原蛋白的生物學功能，明確耐藥相關氧化還原蛋白或其信號網路中關鍵效應分子作為藥物靶標在腫瘤耐藥逆轉或抗腫瘤藥物增敏中的潛在套用價值。

結題摘要

腫瘤細胞對化療藥物的耐受是腫瘤臨床治療的難題。腫瘤細胞耐藥機理複雜，需要不斷拓展新思路、整合生命科學新技術逐步加以闡明。近年來伴隨“氧化應激與腫瘤耐藥”之間關係的再認識，為闡明腫瘤耐藥的分子機理、尋找新型藥物靶標提供了創新“切入點”。本項目以臨床常見腫瘤耐藥細胞為模型，通過高通量氧化還原蛋白質組學技術（OxiodoTMT），完成了耐藥相關氧化還原蛋白的篩選與驗證工作，結合分子細胞學技術和實驗動物模型對其中關鍵氧化還原蛋白及其調控的關鍵效應分子的生物學功能開展了研究，為以關鍵氧化還原蛋白為靶點的逆轉耐藥策略提供了新的理論基礎。在項目實施過程中，我們成功建立腫瘤耐藥相關的氧化還原蛋白資料庫，篩選到108個具有共性特徵的耐藥相關氧化還原蛋白。通過生物信息學分析結合結構預測和半胱氨酸定點突變，初步明確了其中16個氧化還原蛋白的關鍵半胱氨酸修飾位點和修飾模式。我們對LDHA、NAMPT、CYPA、HSP90和PDLIM1等氧化還原蛋白及其效應分子的生物學功能進行了深入研究，明確了耐藥相關氧化還原蛋白或其信號網路中關鍵效應分子作為藥物靶標在腫瘤耐藥逆轉或抗腫瘤藥物增敏中的潛在套用價值。此外，以“舊藥新用”為切入點，圍繞氧化應激、細胞自噬與腫瘤耐藥，我們開展了一系列探索性研究，證實伊維菌素、酮康唑和瑞格菲尼等藥物可通過選擇性抑制ROS誘導的保護性細胞自噬或者刺激ROS誘導的自噬性細胞死亡，從而達到提高傳統抗腫瘤藥物療效的目的。