腫瘤細胞中YIPF2調控TNFRSF10B的分子機制

《腫瘤細胞中YIPF2調控TNFRSF10B的分子機制》是依託山東大學，由劉相國擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：腫瘤細胞中YIPF2調控TNFRSF10B的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉相國
• 依託單位：山東大學

中文摘要

TRAIL受體在化療藥物誘導的腫瘤細胞凋亡過程中起著重要作用。化療藥物誘導的內質網應激通過DDIT3在轉錄水平上調TNFRSF10B表達，但TNFRSF10B在翻譯後向質膜轉運及維持穩定的機制尚不清楚。我們前期實驗結果顯示化療藥物誘導YIPF2水平上調，並與TNFRSF10B存在物理上的相互作用；YIPF2過表達可促進TNFRSF10B向質膜的轉運，且RAB8可與YIPF2結合；YIPF2基因啟動子區有兩個潛在XBP-1結合位點。基於以上結果，提出假說：抗腫瘤藥物誘導腫瘤細胞凋亡過程中，內質網應激激活的轉錄因子XBP-1s上調YIPF2表達，繼而招募RAB8，增強TNFRSF10B向質膜轉運，並抑制其泛素化和降解，促進TNFRSF10B誘導的細胞凋亡。我們的目的是探討腫瘤細胞中TNFRSF10B在翻譯後水平調控的分子機制，鑑定參與這一調控過程的重要蛋白，為研發抗腫瘤藥物提供新思路。

結題摘要

非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）是最常見的一種肺癌亞型，探討其凋亡過程對治療至關重要。TNF受體超家族成員TNFRSF10B的總體水平和細胞表非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）是最常見的一種肺癌亞型，探討其凋亡過程對治療至關重要。TNF受體超家族成員TNFRSF10B的總體水平和細胞表面水平在化療藥物處理後都會增加，並且在這些藥物誘導的細胞凋亡中起關鍵作用。然而，調控TNFRSF10B水平的確切分子機制仍不清楚。在本研究中，我們發現在非小細胞肺癌細胞中，化療藥物pemetrexed (PEM)處理後TNFRSF10B和一個囊泡轉運調節蛋白YIPF2的水平都會增加。此外，過表達YIPF2增加了膜表面TNFRF10B的水平，敲低YIPF2抑制了TNFRSF10B的上調及其向質膜的循環。隨後發現RAB8通過抑制細胞表面TNFRSF10B向質膜的轉運降低其在細胞表面的水平。進一步，我們發現YIPF2、RAB8和TNFRSF10B蛋白之間存在物理上的相互作用。YIPF2可通過抑制TNFRSF10B與RAB8的相互作用，從而抑制RAB8對TNFRSF10B的回收和降解，最終維持TNFRSF10B在細胞表面的高水平，進而促進細胞凋亡。另外，利用生物信息學資料庫，我們發現YIPF2-TNFRSF10B軸與肺癌的惡性進展相關。綜上所述，我們發現在非小細胞肺癌細胞中，YIPF2通過促進TNFRSF10B的上膜，從而促進化療藥物介導的細胞凋亡。我們的發現可能有助於了解腫瘤細胞凋亡誘導機制，鑑定非小細胞肺癌的潛在預後標誌物，並提供有效的治療策略。本項目資助下已發表5篇SCI論文，另有一篇在修回中，一篇在投稿準備中。本項目培養博士生4名、碩士研究生3名。