《胰腺分泌應激蛋白PSP/reg逆轉胰腺纖維化的實驗研究》是依託東南大學，由李玲擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：胰腺分泌應激蛋白PSP/reg逆轉胰腺纖維化的實驗研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李玲
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
慢性胰腺炎（CP）是胰腺癌前期病變，其增加胰腺癌發病危險高達10～20倍，國內外尚無理想治療方法。CP主要病理特徵是胰腺纖維化。胰腺星狀細胞（PSC）活化是纖維化發生髮展的關鍵環節。最近研究表明，胰腺纖維化早期是動態可逆的，抑制PSC活化對胰腺纖維化的逆轉具有十分重要的意義。我們前期工作發現，胰腺損傷早期，腺泡細胞分泌應激蛋白（PSP/reg）水平顯著升高，抑制PSC的活化增殖，這可能與胰腺的自我保護有關。本研究擬在前期工作基礎上，用基因重組的PSP/reg對體外培養活化的PSC及胰腺纖維化大鼠進行干預，觀察其對PSC遷移、凋亡及PSC合成功能的影響；檢測胰腺纖維化大鼠I型膠原的含量變化，探討PSP/reg對PSC活性的調節及其涉及的信號傳導途徑，以闡明PSP/reg在胰腺損傷後纖維化過程的作用機制，探尋早期逆轉胰腺纖維化的策略，為臨床有效防治慢性胰腺炎提供新思路。
結題摘要
近年來，國內外學者一致認為胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cell, PSC)活化是纖維化形成的中心環節，以PSC為靶標的治療逐漸成為抗纖維化的重要手段。本課題組與德國著名胰腺中心合作，首先從慢性胰腺炎患者纖維化區，外植體技術成功分離和培養人PSC，為進一步開展胰腺纖維化的基礎和轉化研究奠定堅實的工作基礎。 急、慢性胰腺損傷時，胰腺分泌胰石蛋白/再生蛋白 (pancreatic stone protein / regenerating protein, PSP/reg) 呈緩慢而持久的升高，具體機制不明。本課題組利用基因重組純化的PSP/reg 作用於PSC，證實PSP/reg 呈劑量依賴性地抑制PSC增殖和遷移，提示PSP/reg在胰腺損傷後組織再生重構過程中發揮作用。PSP/reg不僅抑制PSC活性，且降低細胞外基質成分(extracellular matrix, ECM)生成沉積，從而減少纖維化的發生，進一步支持PSP/reg可能在胰腺損傷修復過程中起保護作用。課題組研究發現，體外培養活化的PSC不僅是ECM的主要來源，同時也產生能降解ECM的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)MMP1、2、9, MT1-MMP及其組織抑制劑(tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, TIMPs)TIMP1,2，並首次報導了PSC細胞膜表面的新型MMPs抑制劑RECK，在胰腺纖維化的ECM代謝失衡中發揮重要作用。PSP/reg降低上清中TIMPs/MMPs比值，減少胞膜表面RECK表達，解除TIMPs及RECK對MMPs的抑制，增強了MMPs的水解活性，促進胰腺損傷恢復期ECM吸收消散，從而推動了胰腺纖維化的逆轉；涉及的信號通路有MAPKs (ERK,JNK,p38) 和PI3K/Akt。 課題成果在SCI雜誌《Pancreatology》和《European J Clinical Investigation》發表，2012年獲青年-面上項目連續資助。課題組與德國、瑞士、美國等國際一流大學合作，將進一步拓展逆轉胰腺纖維化的相關研究。研究成果將為防治胰腺炎、胰腺癌纖維化，以及糖尿病胰島纖維化提供新靶點，開拓新思路，具有重大潛在的社會和經濟效益。
