胞外游離鋅離子在急性腦缺血致神經死亡中的意義

《胞外游離鋅離子在急性腦缺血致神經死亡中的意義》是依託南開大學，由劉燕強擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：胞外游離鋅離子在急性腦缺血致神經死亡中的意義
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉燕強
• 依託單位：南開大學

中文摘要

急性腦缺血是致殘率和致死率均很高的人類常發病。其神經病理性學特徵是首先產生損傷性生化級聯反應，如神經細胞谷氨酸大量釋放、自由基產生、鉀離子釋放等，隨後發生神經壞死。在生理狀態下，鋅離子在大腦中貯量豐富、分布廣泛且作用靶點多，而在急性腦缺血時，鋅離子會由神經元大量釋放，致使其胞外含量瞬間超出生理濃度窗而產生廣泛的神經毒性作用，這暗合急性腦缺血損傷性生化級聯反應的特徵。為此本課題擬採用特異性鋅離子鰲合劑TPEN分別作用於急性腦缺血模型動物、過量鋅離子灌流的腦片、過量鋅離子培養的神經細胞以及過量鋅離子灌流的突觸，即通過整體和離體實驗、從整體、腦片、細胞和突觸體水平觀察TPEN對急性腦缺血海馬損傷性級聯反應和神經損傷的抑制效應，明確過量的胞外鋅離子是否為急性腦缺血引起神經損傷性級聯生化反應的啟動因子，進而闡明鋅離子在缺血性腦卒中發病進程中的意義。這可望為急性腦缺血神經保護有效方案的提出提供新思路。

結題摘要

缺血性腦卒中以其高發病率、高致殘率和高死亡率嚴重威脅著人們的生命，對其發病機制和防治措施的研究一直生物醫學界關注的熱點。已有的研究表明，急性腦缺血的神經病理學特徵是首先產生損傷性生化級聯反應，繼而發生神經損傷。對於如何啟動損傷性級聯反應，學界有諸多推測和假說,但尚無定論。我們注意到，在生理狀態下，鋅離子在神經系統尤其腦中分布廣泛，則作用靶點多，急性腦缺血時，鋅離子會不會廣泛啟動其作用靶點從而啟動損傷性級聯反應？這是本項目意圖揭示的。為此本項目通過在體和離體實驗，以特異性鋅離子螯合劑TPEN做為工具藥物，主要研究了神經缺血缺氧致神經損傷與鋅離子觸發興奮性胺基酸信號傳導、電壓依賴性鈉和鉀離子通道傳導和氧化應激的關係。研究結果表明，TPEN可明顯改善腦卒中大鼠的神經行為學症狀，減少其腦梗死面積和神經細胞凋亡數量；同時TPEN可明顯降低腦缺血大鼠血液中MDA和IL-6的含量以及NOS的活性，而能提高SOD的活性；另外TPEN可降低缺血缺氧的神經細胞內谷氨酸的釋放，增加神經細胞膜上保護性谷氨酸受體亞型AMPA受體GluR2亞基的表達，而減少神經細胞膜上損傷性谷氨酸受體亞型NMDA受體NR2亞基的表達；此外TPEN還可以改善電壓依賴性鉀離子和鈉離子通道電流的特性，降低缺血缺氧的神經細胞鉀離子的外流同時提高鈉離子通道的活性。最後我們利用以缺血缺氧的PC12和原代神經細胞為模型，發現大豆異黃酮亞型-染料木黃酮也可抑制缺血缺氧神經細胞凋亡和死亡，嘗試了評價防治缺血性腦卒中的相關活性物質的體外實驗模式。對這些結果總結後已經發表SCI收錄論文7篇，核心期刊論文1篇，參加學術會議3次。研究進展提示，急性腦缺血發生時神經細胞游離鋅離子的釋放可能通過對谷氨酸信號通路、氧化應激以及電壓依賴性離子通道電流的影響而引起神經元死亡或凋亡，而螯合鋅離子則可能是對急性腦缺血引起的神經損傷的一種神經保護策略，特異性鋅離子螯合劑則有可能是針對急性腦缺血引起的神經損傷的潛在神經保護劑。