《胃癌候選腫瘤抑制基因BCL6B的抑癌作用及其分子機制》是依託中山大學，由曾志榮擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：胃癌候選腫瘤抑制基因BCL6B的抑癌作用及其分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：曾志榮
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤抑制基因啟動子區CpG島甲基化導致基因表觀遺傳學失活在胃癌的發生髮展中具有重要作用。申請者前期研究發現，在胃癌細胞中，BCL6B基因存在啟動子區CpG島高甲基化現象，進一步實驗證實其甲基化導致該基因轉錄沉默；通過克隆該基因，構建其表達載體並轉染胃癌細胞株，發現該基因抑制胃癌細胞的生長，提示BCL6B是胃癌新的腫瘤抑制基因。因此，迫切需要對新的甲基化基因BCL6B在胃癌中的抑癌作用及其分子機制進行深入研究。本項目擬進一步研究BCL6B對胃癌細胞和裸鼠種植瘤生長的影響，並從凋亡、增殖等角度探討其抑制腫瘤生長的效應；同時採用cDNA晶片技術、雙螢光素酶報導系統、染色質免疫共沉澱等方法探討BCL6B調控基因的表達情況及其參與的腫瘤信號通路，以證實BCL6B是胃癌新的腫瘤抑制基因，並闡明其抑癌機制，為胃癌的早期診斷、預後判斷和治療新靶點提供重要理論基礎。
結題摘要
腫瘤抑制基因啟動子區CpG 島甲基化導致基因表觀遺傳學失活在胃癌的發生髮展中具有重要作用。本項目研究發現，BCL6B 為胃癌中新的啟動子區高甲基化基因，且BCL6B 啟動子區甲基化導致該基因轉錄沉默。在此基礎上，我們克隆了BCL6B 基因，構建其表達載體並轉染胃癌細胞株AGS和BGC823，分別在體外和體內證實BCL6B抑制胃癌細胞及裸鼠腫瘤的生長。從凋亡、增殖兩個角度探討其抑制腫瘤生長的功能效應，發現BCL6B同時通過內源性和外源性caspase依賴途徑誘導胃癌細胞的凋亡。採用cDNA 晶片技術發現BCL6B調控基因的表達情況。本研究發現在胃癌組織中常見BCL6B啟動子區甲基化現象。我們採用COBRA方法研究了兩個獨立的人群中309例胃癌患者以及20例正常對照胃組織BCL6B甲基化狀態。在兩家醫院的胃癌人群中，49.0% (102/208) 及66.3% (67/101)的患者均檢測到BCL6B基因甲基化，而20名健康對照者BCL6B啟動子區無甲基化，這表明BCL6B甲基化具有腫瘤特異性。詳細的BGS測序分析，證實了COBRA的研究結果，即在原發性胃癌中頻繁發生BCL6B啟動子甲基化，但在正常胃組織沒有發生甲基化。對兩個人群的胃癌患者BCL6B甲基化與臨床病理特徵的關係進行統計分析，發現胃癌患者發生BCL6B甲基化的生存期明顯縮短。BCl6B啟動子區甲基化可以在42.5% (17/40)胃癌患者的血漿中檢測到，甲基化BCL6B很可能是預測胃癌發生的血漿DNA標誌物。
