肺癌幹細胞抗失巢凋亡機制的相關磷酸蛋白質組學研究

《肺癌幹細胞抗失巢凋亡機制的相關磷酸蛋白質組學研究》是依託吉林大學，由李洋擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：肺癌幹細胞抗失巢凋亡機制的相關磷酸蛋白質組學研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李洋
• 依託單位：吉林大學

項目摘要

肺癌的發病率及死亡率均居於腫瘤的首位，且呈逐年上升的趨勢，其中復發和轉移是導致肺癌治療失敗主要原因。隨著腫瘤幹細胞的研究深入，認為在腫瘤的侵襲、轉移中，腫瘤幹細胞發揮了重要的作用。失巢凋亡作為特殊的細胞程式化死亡形式，也是腫瘤侵襲、轉移中關鍵的步驟之一。本課題組的前期研究發現，肺癌細胞系H460可發生失巢凋亡，但CD133陽性的肺癌幹細胞具有明顯的抗失巢凋亡特性。失巢凋亡發生是一個非常複雜的過程，涉及多個信號轉導通路，迄今為止，腫瘤幹細胞發生抗失巢凋亡的具體機制尚不清楚。本課題擬在前期工作基礎上，綜合利用差異磷酸化蛋白質組學、相關信號轉導通路的激動劑或抑制劑、基因干涉技術以及體內荷瘤動物模型等探索與肺癌幹細胞抗失巢凋亡相關的信號轉導通路或關鍵信號轉導分子，為進一步闡明腫瘤幹細胞抗失巢凋亡的分子機制奠定基礎，為肺癌的臨床治療提供新的策略，為腫瘤轉移和復發的相關研究提供新的思路。

結題摘要

肺癌的發病率及死亡率均居於腫瘤的首位，且呈逐年上升的趨勢，其中復發和轉移是導致肺癌治療失敗主要原因。隨著腫瘤幹細胞的研究深入，認為在腫瘤的侵襲、轉移中，腫瘤幹細胞發揮了重要的作用。失巢凋亡作為特殊的細胞程式化死亡形式，也是腫瘤侵襲、轉移中關鍵的步驟之一。我們的前期研究發現，肺癌細胞系H460可發生失巢凋亡，但CD133陽性的肺癌幹細胞具有明顯的抗失巢凋亡特性。失巢凋亡發生是一個非常複雜的過程，涉及多個信號轉導通路，而腫瘤幹細胞發生抗失巢凋亡的具體機制目前尚不清楚。 本課題以肺癌幹細胞中linc511和ZEB1的表達顯著上調為切入點，綜合利用染色質免疫共沉澱（CHIP）、siRNA消減表達、RIP、螢光素酶報告基因、RNA pull-down等技術和胰腺癌原位瘤模型，明確ZEB1誘導可特異性誘導linc511上調，linc511通過下調Stat3蛋白酶PTPMeg2（PTPN9）的表達誘導Stat3的持續激活，進而介導細胞抗失巢凋亡的分子機制，明確消減linc511或Stat3的表達可以有效抑制肺癌DSCs的抗失巢凋亡。本研究從lncRNA的角度探討通過抑制其磷酸水解酶而介導Stat3持續激活的分子機制，為闡明肺癌DSCs細胞中Stat3的持續激活提供新的證據，提出了ZEB1- linc511 -Stat3通路介導肺癌幹細胞抗失巢凋亡的調控機制。下一步實驗我們擬進一步證實Stat3反饋調控ZEB1（類癌基因，重要的EMT調控蛋白），從而使整個通路循環起來，為充分詮釋linc511在介導肺癌幹細胞在抗失巢凋亡中的作用提供完整的證據。為進一步闡明腫瘤幹細胞抗失巢凋亡的分子機制奠定基礎，為肺癌的臨床治療提供新的策略，為腫瘤轉移和復發的相關研究提供新的思路。