《肝臟內源性硫化氫調節膽固醇代謝的機制》是依託東南大學，由蔡君艷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：肝臟內源性硫化氫調節膽固醇代謝的機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：蔡君艷
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
SIRT1是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸依賴的Ⅲ型組蛋白去乙醯化酶，在能量代謝過程中具有重要作用。它通過使膽固醇代謝過程中關鍵轉錄調節因子固醇反應元件結合蛋白-1、肝X受體和法尼酯X受體去乙醯化，參與調節膽固醇代謝。硫化氫是一個新型的氣體信號分子，我們的工作發現硫化氫可提高小鼠肝臟內SIRT1的表達，並降低血漿中的總膽固醇。在此基礎上，本項目擬在高脂高膽固醇餵養的小鼠模型上，研究膽固醇代謝紊亂後肝臟內源性硫化氫系統和SIRT1活性的改變；反之，在高膽固醇血症小鼠模型上，過表達或敲低肝臟中硫化氫系統，觀察膽固醇代謝和SIRT1活性的變化；此外，採用工具藥抑制SIRT1的活性，觀察硫化氫對膽固醇代謝的影響；最後，以SIRT1的翻譯後修飾為切入點，研究硫化氫活化SIRT1信號的機制。我們推測，硫化氫可通過促進SIRT1的表達並提高SIRT1活性調節肝臟膽固醇代謝，從而降低血漿中總膽固醇。
結題摘要
硫化氫（H2S）是繼一氧化氮、一氧化碳之後的新型氣體信號分子，在人體生理活動中發揮重要作用。CSE、CBS、3-MST是體內產硫化氫的關鍵酶。SIRT1是Ⅲ型組蛋白去乙醯化酶，以NAD+依賴的方式促進底物蛋白去乙醯化，影響底物蛋白的活性，從而參與機體各項活動。我們發現以高脂高膽固醇飲食餵養的ApoE基因敲除小鼠為動物模型，給予H2S供體NaHS、GYY4137可降低血漿和肝臟中的總膽固醇，甘油三酯無明顯變化。肝臟中合成膽固醇相關的蛋白SREBP1、SREBP2、HMGCR表達降低，而SIRT1表達增多。SREBP1和SREBP2是SIRT1的靶蛋白。肝臟中乙醯化的SREBP1和SREBP2減少，提示SIRT1去乙醯化活性增強。在肝細胞過表達CSE，SIRT1表達增多，SREBP1和SREBP2表達降低，乙醯化的SREBP1和SREBP2減少，細胞內膽固醇降低。利用siRNA敲低CSE，結果相反。接著，我們發現H2S可通過硫氫化修飾第371、374、395、398這四個半胱氨酸提高SIRT1的去乙醯化活性。H2S可通過PI3K/AKT通路上調SIRT1的表達。以上結果表明，H2S可通過提高SIRT1活性及表達抑制肝臟內膽固醇合成，為降低血脂提供新的思路。
