肝竇內皮分泌MIF促進結直腸癌細胞乾性轉化的機制研究

《肝竇內皮分泌MIF促進結直腸癌細胞乾性轉化的機制研究》是依託上海交通大學，由胡純婷擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：肝竇內皮分泌MIF促進結直腸癌細胞乾性轉化的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：胡純婷
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

結直腸癌容易發生肝轉移，極少量的循環結直腸癌細胞抵達肝血竇後依舊能形成肝轉移瘤，這與肝內微環境因子、信號通路的交替調節腫瘤細胞的生物學特性密切相關。我們前期研究證實，在肝實質和間質細胞中，肝竇內皮分泌的巨噬細胞遊走抑制因子（MIF）而非結直腸癌細胞自身的MIF能有效增強結直腸癌細胞的定向遷移，促進EMT的發生；進一步研究發現，在外分泌MIF作用下，發生EMT的結直腸癌細胞乾性標誌物的表達和單細胞克隆球形成能力明顯增強。然而，MIF能否發揮調控腫瘤細胞乾性相關因子的表達從而調節腫瘤的發生與演進,目前尚無研究報導。因此，本項目擬通過內/外源性干擾MIF的單細胞克隆球形成、低數量級細胞裸鼠成瘤及iTRAQ定量蛋白組信號分析等研究，闡明肝竇內皮分泌的外源性MIF促進結直腸癌細胞乾性轉化的關鍵作用及其分子機制，為結直腸癌多重抗轉移的靶向治療提供科學依據。

結題摘要

腫瘤轉移的“種子與土壤”學說已經深入到分子領域，如何構建“種子”與“土壤”之間的分子紐帶，是目前腫瘤轉移微環境研究的熱點。結直腸癌（CRC）細胞從原發部位進入血液循環以後，可在肝血竇內駐留，處於預轉移狀態。但並不是所有預轉移狀態的腫瘤細胞最終能夠完成全部的轉移過程。CRC細胞進入門靜脈系統及肝血竇內，此時距離肝內轉移瘤的形成僅一步之遙。腫瘤細胞適應轉移微環境，轉移微環境誘導腫瘤細胞的遷移、增生是完成轉移瘤形成的重要終末環節。我們的研究發現在CRC靶向肝轉移微環境中，人肝竇內皮細胞（HHSEC）分泌的外源性巨噬細胞遊走抑制因子（MIF）能誘導並維持CRC細胞上皮間質轉化（EMT）特性；同時，HHESEs分泌的MIF能增強CRC細胞乾性標誌物的表達，促進CRC細胞幹細胞克隆球的形成，且形成的幹細胞球高表達EMT標誌物。對外源性MIF刺激後形成的幹細胞克隆球進行RNA測序分析，發現參與維持其乾性特徵增強與m-TOR通路被激活密切相關。沉默MIF受體CXCR4在CRC細胞系中的表達，外源性MIF誘導CRC細胞形成幹細胞克隆球的能力明顯減弱，且抑制PI3K、p-AKT、p70s6k及SOX2的表達。收集CRC臨床患者外周血樣本進行MIF含量和循環腫瘤細胞（CTC）的檢測，結果顯示發生肝轉移的患者血清中MIF含量顯著高於沒有發生任何遠處轉移及發生肝外轉移的患者，但與CTC的數量並沒有明顯的相關性，提示外周血中MIF的監測能很好的預測CRC患者肝轉移瘤的發生。本研究表明HHSEC分泌的MIF通過促進CXCR4-PI3K-AKT通路活性誘導預轉移結直腸癌細胞發生EMT促進其在肝內幹細胞克隆球的形成，從而有利於極少量轉移癌細胞在肝內形成轉移瘤。