肌萎縮側索硬化發病的分子遺傳學研究

《肌萎縮側索硬化發病的分子遺傳學研究》是依託北京大學，由樊東升擔任負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：肌萎縮側索硬化發病的分子遺傳學研究
• 項目負責人：樊東升
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：重點項目

項目摘要

肌萎縮側索硬化（ALS）是一致死性神經變性病，遺傳在發病中起關鍵作用。國際上已鑑定8個家族ALS（FALS）致病基因，但僅占總發病的3-10%；GWAS研究發現UNCl3A、DPP6、FGGR、ITPR2、ELP3等5個易感基因與散發ALS（SALS）相關，而中國人群ALS的遺傳學研究近乎空白。本課題旨在建立的含1560例SALS、87個FALS家系遺傳資源庫基礎上,用已建立的已知基因(SOD1、Alsin、SETX、Dynactin、VAPB、ANG、TDP43及FUS)篩查體系，進行中國人群基因突變篩查，繪製突變圖譜；探討基因型與臨床表型關係；以2個已排除全部致病基因的大家係為對象，進行全基因組掃描、連鎖分析等鑑定新的ALS致病基因；採用最佳化兩階段研究策略，對2000對SALS病例及匹配對照進行GWAS分析，以期找到與中國SALS相關的易感基因，結果對詮釋ALS遺傳機制及防治有重要意義

結題摘要

肌萎縮側索硬化（ALS）是一種累及脊髓前角細胞、腦幹運動神經核及錐體束，具有上下運動神經元損害並存的慢性退行性神經疾病。它與阿爾茨海默病、帕金森病、多系統萎縮等統歸於神經系統變性病，是一組緊隨心腦血管病、癌症、糖尿病之後排位第四的重大慢性非傳染性疾病。 本課題在過去的4年中，致力於： （1）建立了一個含3000餘例SALS和230餘個FALS家系佇列的患者資源庫，包括完整的臨床資料、流行病學、隨訪監測、家系資料、遺傳圖譜及生物組織樣本等完整的臨床遺傳資源資料庫系統，為ALS的研究保存和提供重要的遺傳資源。（2）建立ALS常見已知致病基因篩查平台SOFT（SOD1、TARDBP及FUS基因），以及近年來熱點研究基因（ATXN2，C9orf72），測定約1000例SALS中等長度擴增，與歐美人群對比分析中國人群特徵；對新近歐美人群發現最常見C9ORF72基因突變進行對比分析：在FALS中未發現陽性，與歐美極高陽性率有非常明顯差異；在超過1000例SALS中僅檢出3例突變，且表觀遺傳研究提示與歐美人群無關；探討ARHGEF28和SQSTM1兩個新基因在中國人群特徵。繪製中國人群的ALS基因突變圖譜，探討基因型與臨床表型的關係，得出中國人群ALS各指標的準確數據。 （3）採用兩階段全基因組關聯分析策略，尋找ALS的易感基因，比較西方人群和中國人群在易感基因位點上（rs3849942，rs13048019，rs1541160等）的基因頻率和相關臨床表型差異，利用1000餘例ALS對已報導相關位點(rs1801133, rs1801131, rs1805087, rs1801394, rs10260404, rs3849942, rs1541160, rs2306677, rs4363506, rs6700125, rs6690993)進行驗證，均未發現統計學意義。 （4）針對中國人群ALS致病基因/易感基因進行其功能研究；發現白藜蘆醇對提高能量代謝水平，維持細胞活性有重要作用，抑制Sirt 1有促前體細胞向運動神經元分化作用，並對TARDBP編碼的TDP43功能進行了研究。 （5）在發現新基因過程中，F37家系研究發現NEFH為致病基因：已完成突變檢測及疾病共分離；並在一個新收集家系中首次在中國發現DCTN1基因突變，且該突變為迄今未報導的新突變【整理中】。