《聚腺苷二磷酸核糖與癲癇致線粒體功能損傷的機制研究》是依託山東大學，由王勝軍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：聚腺苷二磷酸核糖與癲癇致線粒體功能損傷的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王勝軍
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
癲癇嚴重危害人類健康，研究發現癲癇與神經元線粒體損傷關係密切，但相關的分子機制仍未闡明。聚腺苷二磷酸核糖(PAR)參與蛋白修飾及細胞損傷，其代謝相關的聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(PARP)和聚腺苷二磷酸核糖水解酶(PARG)在腦損傷中發揮重要作用。新近研究表明，PARP不僅參與細胞死亡，其催化形成的PAR也不僅僅是簡單的中間代謝產物，PAR可修飾多種蛋白甚至直接作用於線粒體，引起後者結構和功能改變，該過程被表達於線粒體的PARG調節。申請人研究發現，反覆癲癇發作可造成大鼠神經元線粒體功能異常，且伴有PAR大量生成，導致神經元線粒體蛋白凋亡誘導蛋白釋放及神經元死亡。這提示，PAR代謝異常很可能是線粒體功能障礙及癲癇形成的重要機制之一。本項目擬套用神經細胞、成體動物癲癇模型，採用藥物阻斷、siRNA等手段探討PAR代謝對神經元線粒體功能的影響，探討癲癇的發病機制及尋求新的治療靶點。
結題摘要
課題組成功建立並評價無鎂誘導體外新生大鼠海馬神經元癲癇放電模型和海藻氨酸或匹魯卡品誘發的大鼠顳葉癲癇模型。研究發現癲癇發作可激活PARP及PARG。PARP抑制劑能夠抑制AIF從線粒體到細胞核的轉位，且此過程可能與PI3K/Akt信號通路有關。PARG抑制劑單寧酸也可通過抑制AIF由線粒體向細胞核轉位發揮神經元保護作用。課題組發現，環孢素明顯抑制癲癇大鼠海馬組織線粒體膜通透性轉換，增加癲癇大鼠海馬組織線粒體呼吸鏈複合物I活性及ATP的含量，發揮神經保護作用。PARP抑制劑增加細胞色素C 和ATP5c mRNA的表達。SIRT與PARP共同調節細胞內NAD濃度，影響細胞的線粒體功能。課題組研究發現，無鎂誘導大鼠海馬神經元癲癇放電後，NAD濃度降低，SIRT1、SIRT3的蛋白表達水平無變化，但SIRT1活性明顯下降。外源性NAD可減少癲癇後神經元凋亡，抑制PARP-1介導的AIF線粒體-核轉位。SIRT1活性降低與癲癇誘發的PARP-1介導的神經元凋亡有關。SIRT1激動劑可增強過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因-1及線粒體抗氧化應激蛋白的表達。SIRT1還參與調節神經元線粒體呼吸鏈複合物I活性及ATP含量。課題組研究還發現，PARG抑制劑及SIRT1激動劑可顯著降低致癇大鼠海馬組織白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α蛋白表達。SIRT1激動劑減輕癲癇後炎症反應與mTOR信號通路有關。 課題組達到預期研究目標，今後可進一步探討聚腺苷二磷酸核糖代謝酶或SIRT與慢性癲癇形成的關係及相關機制。
