《老年痴呆記憶損傷的神經環路機制和干預策略》是依託華中科技大學，由魯友明擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：老年痴呆記憶損傷的神經環路機制和干預策略
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：魯友明
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
記憶缺失是老年痴呆疾病早期最常見臨床症狀，與海馬突觸環路變性損傷密切相關。由於研究技術手段限制，迄今，我們對海馬環路的結構，功能，及其在老年痴呆記憶缺失發生與發展進程中的作用仍不清楚。本項目的關鍵科學問題如下：.(1)海馬環路內有哪些神經細胞建立了單突觸聯接，這些單突觸聯接的功能（如時間與空間記憶、記憶存儲與提取等）是什麼？.(2)環路內哪些神經突觸在老年痴呆疾病記憶丟失過程中發生變性損傷？.(3)阻止或逆轉海馬環路神經突觸變性損傷能否有效防治老年痴呆記憶丟失？.本項目將套用我們已經建立的光遺傳，單突觸示蹤和動態腦功能記錄技術，結合老年痴呆疾病基因突變動物模型，闡明以上三個關鍵科學問題，確立海馬突觸環路變性損傷在老年痴呆疾病記憶丟失發生與發展過程中的作用，從而建立老年痴呆疾病診療的新方法和新手段。
結題摘要
記憶缺失是老年痴呆疾病早期最常見臨床症狀，與海馬突觸環路變性損傷密切相關。由於研究技術手段限制，迄今，我們對海馬環路的結構，功能，及其在老年痴呆記憶缺失，發生與發展進程中的作用仍不清楚。本項目根據制定研究計畫，對海馬體內神經元組成的單突觸連線結構與功能，老年痴呆過程中損傷的神經環路，逆轉或阻止海馬神經環路突觸變性損傷三個科學問題進行研究，形成了如下主要成果：(1)基底前腦斜角帶核垂直區膽鹼能神經元（vChATs）與海馬體齒狀回背側新生神經元（dNGIs）形成功能性單突觸連線，該神經環路能調控海馬體齒狀回背側新生神經元存活率，影響了小鼠空間記憶的模式分離能力。在阿茲海默症小鼠模型中，vChATs-dNGIs突觸傳遞受損，dNGIs存活率降低，空間記憶能力下降。通過光遺傳技術能修復vChATs-dNGIs突觸傳遞，回復dNGIs存活率，並回復其模式分離能力。(2)海馬體腹側區域神經元目前缺乏其具體功能的研究，我們發現CA1區域表達五羥色胺能2型受體的神經元（Htr2c）與EW表達核團縮膽囊素（CCK）的神經元形成功能性單突觸連線，並明確EW核團與小鼠注意力這一認知功能相關，受到Htr2c——EWCCK神經環路的調控。明確了海馬體腹側區域神經元在學習記憶中的重要功能。(3)海馬體CA1區域椎體神經元內細胞結構蛋白Kibra的N端WW12結構能與樹突後區域高密度表達的蛋白質Dendrin形成可解離的結構。當Kibra與Dendrin無法結合時，導致突觸傳遞障礙，無法形成長時程增強，導致小鼠學習記憶能力損傷。這是老年痴呆症患者學習記憶能力下降的關鍵分子機制。此外，我們通過基因技術，使用非編碼RNA技術或者敲除死亡蛋白激酶-1的功能域，通過調控老年痴呆症模型小鼠內學習記憶相關信號通路，阻止海馬體內神經環路突觸變性損傷，挽救了老年痴呆症模型小鼠的學習記憶能力。
