《羰基金屬一氧化碳釋放分子的合成、毒理及代謝研究》是依託蘭州大學，由趙全義擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：羰基金屬一氧化碳釋放分子的合成、毒理及代謝研究
- 依託單位：蘭州大學
- 項目負責人：趙全義
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
一氧化碳CO是類似於NO的信號傳遞分子，而功能化的羰基金屬化合物是CO分子的固載形式。大量的體內外活性試驗表明，羰基釕CO釋放分子具有預期的內源性CO的生理作用，在多種藥物模型中表現出良好的藥理活性。然而這種外源性的羰基釕CO釋放分子釋放CO分子後其分解產物、代謝產物，及其毒理學性質和代謝過程，特別是CO釋放後金屬離子的存在形式、體內分布和代謝途徑，是決定該類物質能否成為臨床前藥物的關鍵，鑒於此本項目從此切入，在多年研究羰基金屬化合物的基礎上，合成含釕、鐵、鈷、鉬、鎢等羰基金屬CO釋放分子；通過去氧肌紅蛋白-羰基肌紅蛋白之間的轉化研究其CO釋放能力；通過急性毒性試驗確定其半數致死量；分離分析目標分子體內代謝後產物的結構，以及目標分子在體內的分布，為羰基金屬化合物能否進入臨床前候選藥物行列提供第一手資料。
結題摘要
一氧化碳CO是類似於NO的信號傳遞分子，而功能化的羰基金屬化合物是CO分子的固載形式。大量的體內外活性試驗表明，羰基釕CO釋放分子具有預期的內源性CO的生理作用，在多種藥物模型中表現出良好的藥理活性。 然而這種外源性的羰基釕CO釋放分子（CORMs）釋放CO分子後其分解產物、代謝產物，及其毒理學性質和代謝過程，特別是CO釋放後金屬離子的存在形式、體內分布和代謝途徑，是決定該類物質能否成為臨床前藥物的關鍵，鑒於此本項目從此切入，在多年研究羰基金屬化合物的基礎上，合成含釕、鐵、鈷、鉬、鎢、錳等6類羰基金屬CO釋放分子70多個。並從細胞毒性、體內毒性、組織分布及代謝途徑等方面進行評價。 其中Ru-CORMs系列，對成纖維細胞沒有明顯的生長抑制作用，IC50介於67-1809 μM範圍；小鼠經口急性毒性也較低，LD50介於800-1500 mg/kg。連續給藥後經透射電鏡檢查發現小鼠肝腎組織細胞形態異常，血常規和尿液檢查表明肝腎功能有不同程度的影響。ICP-AES分析顯示，該類化合物主要分布於血液、肝臟及腎臟組織，其它組織中分布量低，不能透過血腦屏障。用ESI-MS、FT-IR及XPS等檢測發現，在代謝過程中金屬羰基逐漸丟失，金屬以Ru3+形式經尿液排出。 含M(CO)5L結構框架的CORMs，半衰期t1/2介於6.5-73.8min。含乙醯水楊酸片段的化合物在鹼性環境中不穩定，在酸性環境下穩定。COMRs均能影響Hela細胞的細胞周期和凋亡過程，乙醯水楊酸衍生物主要阻止細胞周期的S期，而煙醯胺衍生物主要阻滯細胞周期的G2/M期；兩者都可誘導Hela細胞晚期凋亡。小鼠經口LD50為75-500 mg/kg；多次給藥後大鼠肝腎功能影響較小，但細胞形態損傷明顯。主要分布於血、肝和腎臟組織中，腦中分布量低於0.5%；在體內CO逐步釋放，尿液中Mo, W分別以四價離子存在。鈷-CORMs系列釋放半衰期較長，在43-53 min之間，小鼠LD50為1500-5000 mg/kg；大鼠連續給藥對腎臟影響較大；對HeLa和HepG2細胞系均表現出較強的生長抑制作用。實驗表明它們均能降低細胞內亞硝酸鹽水平，通過與對照實驗證實，其抗炎活性主要來自於CORMs釋放的CO分子。尿液中金屬以二價和三價形式存在。這些數據為羰基金屬CORMs能否進入臨床前研究提供一定的理論依據。
