線蟲DD運動神經元突觸重塑的分子機制

《線蟲DD運動神經元突觸重塑的分子機制》是依託杭州師範大學，由齊灜川擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：線蟲DD運動神經元突觸重塑的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：齊灜川
• 依託單位：杭州師範大學

項目摘要

突觸重塑是指突觸形成和消除來重組大腦現有通路的過程。當神經網路的突觸連線初步形成後，大腦的通路布線需要精細化，這涉及突觸重塑。突觸不能恰當連線會導致神經系統疾病，包括智力遲鈍和自閉症。當前關於突觸重塑現象的分子機理所知甚少。為了從分子水平上探究調控突觸去除和新建的機理，從簡單的無脊椎動物模型入手是一個有效的手段。在本項申請中，我們將藉助於一種簡單無脊椎模式動物線蟲(C. elegans)，研究其發育過程中的DD神經元突觸重塑現象，這種重塑是以一種確切、可預見的方式發生。我們將使用活體螢光觀察和成像的技術，來確定在突觸重塑過程中突觸前和突觸後成分的動態變化，從而建立能夠標記DD重塑歷程的分子細胞事件。我們將確定神經迴路活性的改變是否對DD重塑有指導性影響，並利用基因組學和正向遺傳篩選的手段來鑑別調節突觸重塑的分子途徑。本研究成果將為了解、治療許多神經系統疾病和精神障礙提供基礎信息。

結題摘要

突觸重塑是指通過突觸形成和突觸消除來重組現有神經迴路的過程，是大腦突觸連線精細化的必要步驟，在早期發育中十分普遍，但是對其分子機理所知甚少。我們藉助於線蟲發育中的DD神經元，建立了獨到的突觸重塑的分子遺傳模型。我們建立了一系列活體螢光觀察體系，來確定在突觸重塑過程中突觸前和突觸後成分的動態變 化，從而建立了能夠標記DD 重塑歷程的分子細胞事件。我們構建了一系列的能增強或抑制神經元迴路的離子通道突變體，用來擾動神經迴路的活性，以確定神經迴路的活性能否影響DD突觸發生的時序。結果顯示，我們採用的神經活性擾動手段，不能明顯地改變突觸發生的時序。但是，這樣的擾動導致了動物運動功能的紊亂。我們開展了突變體篩選，鑑別到調控突觸重塑的核心基因myrf-1，該基因在動物界高度保守，其功能缺陷導致突觸重塑嚴重阻斷。Myrf-1在突觸重塑中具有細胞自主性功能。MYRF-1定位於內質網上，發生自我剪下後其N’端片段入核，參與調控突觸重塑。MYRF-1蛋白功能缺陷導致內質網的形態和極性異常。本項目建立了深入研究突觸重塑的螢光觀察體系，並用遺傳學手段鑑別到核心調控基因Myrf-1。本研究的成果是探索突觸重塑機制上的重要進展，並為探索突觸發育的可塑性及進一步了解神經發育疾病提供了重要信息。