維甲酸類核受體活化調控足細胞再生機制的研究

《維甲酸類核受體活化調控足細胞再生機制的研究》是依託上海交通大學，由馮曉蓓擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：維甲酸類核受體活化調控足細胞再生機制的研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：馮曉蓓
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

足細胞在腎小球疾病發生髮展中的重要作用被眾多臨床和基礎研究證明。足細胞被認為是高度分化的終末期細胞，分化成熟標誌蛋白下調，細胞失分化凋亡是其病變特徵。我們前期工作發現維甲酸結合RAR-RXR二聚體受體活化通過CREB-PKA/MAPK信號通路介導，能誘導足細胞正常分化，抗足細胞異常凋亡。在足細胞病模型中均能保護足細胞損傷，減少蛋白尿。本課題將繼續研究維甲酸類核受體活化逆轉足細胞失分化以及再生的機制。分別在體內外構建嘌呤黴素氨基核苷和阿黴素的可逆/不可逆足細胞損傷腎病動物模型上，明確維甲酸核受體活化通過調控Wnt和Notch通路使病變早期足細胞恢復成熟分化和結構功能的作用。以及足細胞病變晚期不可逆損傷後維甲酸誘導壁層上皮細胞向足細胞定向分化替代的機制。本課題的創新性在於初步探索足細胞再生機制以及維甲酸核受體對足細胞逆轉失分化和再生的調控。為闡明維甲酸治療不同程度足細胞病變的機制提供理論基礎。

結題摘要

本研究在體外足細胞系統中探索維甲酸受體活化對足細胞損傷修復 機制的研究。通過構建嘌呤黴素氨基核苷損傷的足細胞損傷模型,發現 維甲酸類核受體激活可抑制MAPK通路異常活化,促進損傷的足細胞恢復分化,重新表達成熟標誌相關蛋白和結構。 闡明維甲酸類核受體活化可激發足細胞修復,從而明確了MAPK通路是維甲酸調控足細胞修復的主要靶向通路。 2. 通過構建阿黴素腎病作為足細胞損傷的慢性腎病進展模型,證實維甲 酸干預足細胞病大鼠模型,可誘導病變足細胞成熟標誌性蛋白 (synaptopodin,nephrin, WT-1,Podocin)恢復表達。提示病變足細胞中維 甲酸類核受體活化對足細胞有保護作用,減少蛋白尿,改善腎功能。 3. 證實了維甲酸在腎病模型中能對多條細胞損傷修復的相關通路(MAPK 通路、Wnt/β-catenin通路、Notch通路)的調控,可有效抑制這些通路 的異常活化及下游靶基因表達。通過調控足細胞分化成熟以及再生的相關通路(MAPK通路、Wnt/β-catenin通路、Notch通路)下游靶向基因以及細胞周期蛋白的表達,發揮對腎小球足細胞損傷修復及再生的重要作用。