《維生素A在二噁英誘發出生缺陷中的作用及機制》是依託鄭州大學，由余增麗擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：維生素A在二噁英誘發出生缺陷中的作用及機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：余增麗
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在前期工作中，我們發現二噁英阻止並消耗維生素A在肝臟中的儲存，使血清維生素A水平降低，致畸形發生率明顯升高；另一方面，補充維生素A可降低此毒性效應。關於二者間的作用機制，尚存諸多不明，有待探討。在前期齶裂研究基礎上，本立項擬①闡明二噁英對維生素A途徑中關鍵代謝酶和調節基因的影響；②動態觀察無明顯毒性作用劑量的二噁英對母鼠血清和胎盤二噁英濃度、血清妊娠標誌物、氧化損傷的影響，以及補充維生素A對這些指標的調節作用。初步探索二噁英和維生素A途徑間的相互作用特點，為圍產保健提供理論資料。
結題摘要
本次立項的主要工作是探討維生素A在二噁英誘發出生缺陷中的作用及機制。首先，我們分析了維生素A敏感受體基因敲除型，維生素A合成酶無效突變體，維生素A受體無效突變體，以及母鼠在妊娠10.5天暴露於二噁英的胎鼠的表型。整體動物實驗表明，儘管在齶形成過程中，TCDD沒有改變維生素A信號的表達模式，但是，維生素A信號是通過鼻上皮RALDH3的活動介導，鼻間充質RARγ轉導完成的，同時維生素A也調控著芳香烴受體(AhR)的轉錄與表達水平，完整的維生素A信號是TCDD誘發齶裂的必要條件。此外，體外研究表明，在誘導齶上皮細胞向間充質細胞轉化的過程中，維生素A氧化代謝產物atRA能夠上調AhR並抑制Oct4 mRNA及蛋白的表達水平，而異位表達AhR受體可不僅抑制Oct4而且抑制RALDH3的表達。為此，我們認為，在小鼠次生齶發育過程中，TCDD誘發齶裂引起的改變似乎依賴於atRA信號途徑的完整性，同時，該信號途徑也控制著Ahr的表達，Oct4可能在二者間起著介導作用，並對齶器官發育起著重要調節作用。這種機制可能在整個脊椎動物進化過程中一直存在，因此可能對人類也有重大意義。本課題的第二部分，是著重探討Wister大鼠妊娠和哺乳期暴露於二噁英後，母鼠和子代組織中類維生素A水平的變化特點，以及這些變化與其他已經確定了的敏感性生化和毒理學端點之間的聯繫。Wister母鼠從妊娠第1天開始到產後25天期間內，灌胃給予2μg/kg/d二噁英。在產後第40天、70天、400天收集後代的肝臟、胎盤和血清。對組織和血清P450(CYP)酶和血清甲狀腺激素進行了分析。結果顯示，在產後40天子代雌鼠和雄鼠組織中，肝臟類維生素A和RA代謝物水平減少，而胎盤atRA水平升高。長期變化包括直至子鼠在400天時都有明顯的肝視黃基棕櫚酸酯的減少，而腎臟類維生素A水平上升。類維生素A系統的變化與在母鼠和子代的CYP酶活性變異，血清甲狀腺激素水平，以及身體和肝臟重量有關。其次，二噁英暴露還導致母鼠肝臟、血清、胎盤，以及子鼠肝臟NOX的亞基Nox2、Nox4和p47phox的mRNA表達水平升高和過多ROS產生，氧化與抗氧化失衡，進一步導致脂質過氧化和蛋白質損傷。這些資料表明，二噁英對組織類維生素A水平短期和長期的影響，以及類維生素A水平與其他確定的毒理學關注的端點的變化有所聯繫。
