維格列汀(vildagliptin)化合物的化學式為(-)-(2S)-1-[[(3-羥基三環[3.3.1.1[3,7]]矽烷-1-基)氨基]乙醯基]吡咯烷-2-甲腈，臨床藥物是繼西他列汀(sitagliptin)後的又一個口服給藥的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，由瑞士諾華(Novartis)製藥有限公司，2008年獲準在歐盟上市，用於治療2-型糖尿病。
基本介紹
- 中文名：維格列汀
- 外文名：vildagliptin
- 分子量：303.4
- 分子式： C17H25N3O2
- CAS號：274901-16-5
化合物簡介,基本性質,物化性質,合成方法,相關藥品簡介,藥理作用,藥動學,臨床研究,單藥治療,聯合用藥,不良反應,相互作用,結語,
化合物簡介
基本性質
中文名稱：維達列汀
中文別名：(-)-(2S)-1-[[(3-羥基三環[3.3.1.1[3,7]]矽烷-1-基)氨基]乙醯基]吡咯烷-2-甲腈；維他列汀；(-)-(2S)-1-[[(3-羥基三環[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙醯基]吡咯烷-2-甲腈；維格列汀;維達利汀；維達列汀VILDAGLIPTIN(研發中)；維他列汀S型；
英文名稱：Vildagliptin
英文別名：Vildagliptin (NVP-LAF 237)；Galvus；Laf 237 ；Unii-I6B4B2U96p ；(-)-(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile； (-)-(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；2-Pyrrolidinecarbonitrile,1-(((3-hydroxytricyclo(3.3.1.13,7)dec-1-yl)amino)acetyl)-(2S)-；；
CAS號：274901-16-5
分子式：C17H25N3O2
結構式： 
分子量：303.4
物化性質
熔點：153-155℃
合成方法
L-脯氨酸經二碳酸二叔丁酯保護氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)作用下與氨氣發生羰基氨基化反應，然後用鹽酸脫去Boc保護基得L-脯氨醯胺（中間體4），L-脯氨醯胺經氯乙醯氯醯化得(S)-N-氯乙醯基-2-氨甲醯基吡咯烷(中間體2)，經脫水得(S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯烷(中間體3)，最後與3-氨基-1-金剛烷醇(4)發生親核取代反應製得維格列汀。如圖：
相關藥品簡介
藥理作用
維格列汀是一種具有選擇性、競爭性、可逆的DPP24抑制劑。葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣多肽1(GLP-1)是維持體內葡萄糖濃度的重要激素，都具有腸促胰島素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰島素分泌作用受損，僅有GLP-1能發揮促胰島激素分泌作用，它通過作用於胰島β細胞膜上的受體，促進胰島素的分泌。GLP-1還可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空從而增加飽足感(抑制食慾)。DPP24與蛋白結合存在於許多組織中，如腎、肝、小腸膜的刷狀邊緣、胰管、淋巴細胞、內皮細胞，其能通過水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。本品通過與DPP24結合形成DPP24複合物而抑制該酶的活性，在提高GLP-1濃度，促使胰島β細胞產生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。且對體重無明顯影響。
藥動學
健康人體的藥動學研究表明，本品口服給藥後迅速吸收，吸收率為85%，蛋白結合率為4%～17%，Tmax為1～2 h。當給藥劑量在25～200mg時，血藥濃度與給藥劑量呈線性關係，t1/2為1．5～4．5 h。按25～200 mg單劑量給藥時，在30～60 min內，血漿中DPP-IV的抑制率能達到90%以上，但抑制的持續時間與劑量有關，當劑量為50和100 mg時，DPP-IV的12 h抑制率分別為70%和90%，而100 mg組DPP-I V的24 h抑制率為40%。本品主要(55%)通過水解氰基進行代謝，此外，22%的藥物以原形藥通過腎排泄，極少部分藥物通過細胞色素P450酶代謝，但本品既不是該酶的抑制劑，也不是誘導劑。多劑量給藥時未出現藥物蓄積現象，肝腎功能不全患者亦無需調整劑量，且藥動學結果也不受食物影響。
臨床研究
單藥治療
Pratley等評估2型糖尿病患者單用維格列汀治療12周的療效。納入標準：年齡≥30歲，且先期僅通過飲食控制，空腹血糖濃度1．1—2．7g-L“(6．1一15mmo卜L。1)，糖基化血紅蛋白(HbAh)值6．8%一11%，體重指數(BMI)為20一40kg·m～。隨機分為維格列汀25mg，bid組(凡=70)和安慰劑組(n=28)，口服給藥。結果：12周后，維格列汀組對脂水平無影響，空腹及餐後血糖濃度都顯著下降，同時提高了B細胞的功能，且未引起體重的改變。兩組在體重上無顯著差異，不良反應發生率相似。
在另一個12周的雙盲、劑量效應試驗中，Ristic等評估了維格列汀對HbA。。的作用效果、安全性以及耐受性。患者隨機分為5組：維格列汀25mg(qd)組(乃=51)，25mg(bid)組(，I=54)，50mg(qd)組(n=53)，100mg(qd)組(，l=63)及安慰劑組(n=58)．。結果表明，維格列汀50mg和100mg(qd)組能有效降低HbA。值，且100mg(qd)組B細胞功能(B細胞分泌功能指數，HOMA—B)顯著提高，並顯示出良好的安全性和耐受性。表明更高劑量的維格列汀降血糖作用可能與B細胞功能的提高有關。各組不良反應的發生率相似。
聯合用藥
1與二甲雙胍聯用¨
叫在一個隨機、雙盲、多中心對照試驗中，納入標準為：持續使用二甲雙胍(劑量≥l500mg·d一)且血糖控制並不理想[HbA。。7．5%一11%]的2型糖尿病患者，分為3組：二甲雙胍聯合維格列汀50mg·d“組(n=177)和100mg-dil組(n=185)，二甲雙胍聯合安慰劑組(，l=182)，治療24周。結果表明：套用二甲雙胍未能很好控制血糖的2型糖尿病患者加用維格列汀能使空腹血糖和AIc均呈劑量相關性地降低，且耐受性良好。
另一項52周的研究評價了維格列汀對B細胞功能的影響。2型糖尿病患者隨機分為兩組：維格列汀(50mg，qd)聯合二甲雙胍組(n=31)，安慰劑聯合二甲雙胍組(，l=26)，二甲雙胍劑量為1．5—3．0mg-d～。通過計算適應指數(評價p細胞功能敏感性的參數)評價B細胞功能。結果表明維格列汀聯合二甲雙胍能提高2型糖尿病患者的B細胞功能及餐後胰島素的敏感度。
2與匹格列酮聯用
一個24周多中心、隨機雙盲對照試驗研究考察了維格列汀與匹格列酮聯合套用的有效性和耐受性。納入463例先前單獨使用匹格列酮(45mg·d。1)控制血糖無效的2型糖尿病患者。在加用維格列汀(50或100mg·d。)和安慰劑後通過協變數分析的模式進行有效性參數分析。結果與安慰劑相比，維格列汀兩種劑量均能顯著增加胰島素的釋放率。表明：維格列汀與最大劑量的匹格列酮聯用仍有效，耐受性良好，且並未增加低血糖的發生率。3．2．3與胰島素聯用¨引一個24周、多中心、隨機雙盲臨床試驗中，納入使用胰島素(>30u·d“)治療，且HbA，，值為7．5%一11%，在試驗前3個月內未使用口服抗糖尿病藥物的2型糖尿病患者，試驗期間胰島素劑量允許調整。隨機分為兩組：聯合維格列汀50mg(bid)治療組(凡=125)和安慰劑治療組(n=131)。結果表明：2型糖尿病患者特別是老年患者，儘管出現臨床胰島素抵抗，套用胰島素聯合維格列汀能顯著降低HbA，，值，且低血糖的發生率及嚴重性顯著低於單用胰島素，這可能與p細胞功能的改善有關，尚需進一步研究。
不良反應
- 最常見的不良反應為頭痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩暈和多汗。極少數用藥患者出現了高血壓症狀，但與該藥相關性不能肯定。幾乎所有的研究結果證實，使用維格列汀低血糖發生率與使用安慰劑近似。
- 對照實驗發現，與噻唑烷二酮類藥物相比，使用維格列汀患者頭痛、皮疹等不良反應的發生率相近，但因為不良反應終止治療以及嚴重不良反應的發生率，都已維格列汀組為低。
相互作用
Colleen等¨副報導，格列本脲10mg·d一與維格列汀100mg(bid)聯合服用28d，並無藥物代謝方面的相互作用，且無低血糖報導。此外評估了吡格列酮45mg·d“和維格列汀100mg·d。聯合使用28d的安全性和藥動學，通過測定聯合治療前與治療期間吡格列酮和維格列汀的血藥濃度，發現兩種藥物的血藥濃度在任何時間點均無顯著改變。表明格列本脲或吡格列酮與維格列汀聯合套用都是安全的。維格列汀在臨床試驗中顯示了相對的安全性，但DPP4酶存在於很多組織中，它作為人體多種激素和肽的酶作用底物，其長期抑制是否對這些物質有影響，還需進一步研究。
