《經典死亡蛋白FADD對脂代謝的調控及其分子機制研究》是依託南京大學，由莊紅芹擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：經典死亡蛋白FADD對脂代謝的調控及其分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：莊紅芹
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本課題組長期從事經典細胞凋亡蛋白FADD非凋亡生物學功能研究，近年來相繼發現了FADD的多種新生物學功能及其機制，較好詮釋了FADD生物學功能的多樣性。本課題組前期的蛋白質組學研究顯示：作為經典死亡蛋白的FADD很可能參與細胞的代謝過程，包括脂肪酸代謝、糖代謝。FADD缺失對細胞的脂肪酸β氧化、動物模型的脂肪細胞及脂肪組織都產生了顯著的影響，這些結果提示FADD對脂肪細胞具有重要的生物學功能，而且FADD調節脂代謝的功能很可能與其細胞凋亡功能無關，其表型及機制迄今尚未有報導。本課題擬採用FADD基因改造的細胞和動物模型，系統地研究FADD在脂代謝中的作用及其相關機制，拓寬對FADD生物學功能和脂代謝的認識和理解，探索將FADD及其調控作為肥胖治療靶點的可能性，為肥胖症的預防和治療提供新理論和新途徑。
結題摘要
FADD是死亡受體介導的凋亡通路中的接頭蛋白。近年來的研究發現FADD還參與其它許多非凋亡生物學過程。本課題通過構建ad-FADD、FADD-D、FADD-D/ob/ob三種基因改造小鼠模型，首次揭示了FADD參與脂代謝調控的新功能。研究發現FADD-D突變或者脂肪組織特異性敲除FADD（ad-FADD）均能逆轉高脂飲食誘導的小鼠肥胖表型，降低小鼠體內脂肪含量。此外，FADD-D突變可以逆轉嚴重的遺傳性肥胖ob/ob小鼠的表型，增加其能量消耗，改善其胰島素抵抗。分子機制分析表明，FADD可以與PPARα的抑制蛋白RIP140相互作用，FADD-D突變或者FADD缺失可消除RIP140介導的轉錄抑制，引發PPARα的轉錄激活，增強脂肪酸的氧化代謝。本課題系統地研究了FADD在脂代謝中的作用及其相關機制，拓寬了對FADD生物學功能和脂代謝的認識和理解，探索了將FADD及其調控作為肥胖治療靶點的可能性，為肥胖症的預防和治療提供了新理論和新途徑。
