《結腸息肉一碳代謝通路關鍵酶異常調控的機制研究》是依託復旦大學，由羅忠光擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：結腸息肉一碳代謝通路關鍵酶異常調控的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：羅忠光
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
表觀遺傳修飾是調控結腸息肉形成的主要機制之一。作為表觀遺傳調控的重要參與者和體內甲基化唯一供體，一碳代謝通路是目前生物學研究熱點。葉酸攝入不足或一碳代謝關鍵酶表達異常均可影響該通路，導致表觀遺傳修飾改變。申請人前期通過先進的超效液相質譜技術，首次全面定量檢測了結腸息肉患者及對照人群的血清及息肉組織中，該通路的一碳單位供體胺基酸水平，發現患者血清和組織中的多種供體胺基酸水平（絲氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸）較對照組顯著增高；並發現息肉組織中一碳代謝關鍵酶DNMT、DHFR轉錄水平亦較對照組顯著升高。提示一碳代謝關鍵酶可能通過調控該通路，促進結腸息肉的形成。進一步擬在血清和組織水平全面建立結腸息肉中一碳代謝通路各種分子的表達譜改變，並在體內外探討調控關鍵酶基因的表達對結腸息肉發生髮展的意義。預期成果將有助於明確一碳代謝通路在結腸息肉發病中的作用，並為結腸息肉的干預提供科學依據，具有重要價值。
結題摘要
腸息肉為慢性炎症引起局部黏膜增生肥厚而形成的隆起樣病變，腸息肉是結腸癌高危因素，腺瘤性息肉85%會演變成腺癌。因此研究息肉的形成機制與治療方式，具有重大意義。此項研究結果包括機制研究及治療研究。 腸息肉機制研究發現：一碳代謝通路作為表觀遺傳調控的重要參與者和體內甲基化唯一供體，通過調控表觀修飾參與腸息肉的發生。1、息肉患者血清一碳單位供體胺基酸水平明顯高於正常人群。2、通過套用UPLC-MS發現息肉旁黏膜的胺基酸（絲氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸等）含量較正常人群顯著增高，而息肉組織中胺基酸含量較息肉旁黏膜及正常人群顯著降低；3、息肉組織的胺基酸轉運體水平亦顯著增高，或可說明息肉胺基酸水平降低由其消耗所致。4、息肉組織整體甲基化及羥甲基化水平明顯低於息肉旁和正常人黏膜；5、息肉組織中葉酸及其代謝物水平（葉酸、四氫葉酸、5-甲基四氫葉酸、5-10亞甲基四氫葉酸和5-10亞甲醯四氫葉酸水平）明顯低於正常人腸黏膜和息肉旁黏膜。推論：一碳代謝通路及胺基酸代謝異常是腸息肉發生的潛在促進因素，因此通過干預關鍵胺基酸或葉酸可能成為預防息肉的重要措施。 腸息肉治療研究發現：1、首次在體外成功構建息肉類器官培養系統，該系統具有可傳代、增殖快、可重複性好等優點，該系統可望成為有潛力的藥物篩選平台，彌補了腸息肉缺少穩定細胞實驗研究的空缺；2、依託該系統篩選多種治療藥物，並成功發現二甲雙胍可顯著抑制息肉類器官增殖，並初步闡明該作用的分子機制，即二甲雙胍通過干預糖酵解發揮抑制功能。腸息肉類器官培養系統的構建，彌補了基礎實驗模型的空缺，並可作為開發息肉治療藥物的良好篩藥工具。
