《結構多樣性海藻糖衍生物的合成與抗腫瘤侵襲活性研究》是依託山東大學，由劉兆鵬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：結構多樣性海藻糖衍生物的合成與抗腫瘤侵襲活性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉兆鵬
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤侵襲和轉移是惡性腫瘤的基本生物學特徵，是導致腫瘤患者死亡的最主要原因。研製新型抗腫瘤侵襲和轉移藥物，把腫瘤的發展阻斷在侵襲前階段是預防腫瘤惡性發展、提高腫瘤治癒率的關鍵。天然產物的結構修飾是發現創新藥物和先導化合物的重要途徑。Brartemicin是新近發現的高選擇性抗腫瘤侵襲海藻糖衍生物，其作用靶點、構效關係尚不明確。本項目將在前期研究的基礎上，基於分子相似性、多樣性的天然產物結構修飾策略，利用生物電子等排體和特權結構、藥效團組合原理，在海藻糖的6,6'位碳原子上分別引入酯基、醯胺基和脲基等，構建結構多樣性的海藻糖衍生物系列。通過抗腫瘤侵襲活性篩選，明確化合物的結構特徵、取代基的電性、空間體積、疏水性和氫鍵結合能力等綜合因素對生物活性的影響，揭示不同的取代基、藥效團與抗腫瘤侵襲和轉移活性之間的規律，尋找活性更高、毒性更低、選擇性更強、具有廣闊套用前景的抗腫瘤侵襲和轉移海藻糖衍生物。
結題摘要
腫瘤侵襲與轉移是惡性腫瘤的基本特徵，是導致癌症患者（90%以上）死亡的最主要原因。研究開發新型抗腫瘤侵襲和轉移藥物，研製開發新型抗腫瘤侵襲和轉移藥物，把腫瘤的發展阻斷在侵襲前階段是預防腫瘤惡性發展、提高腫瘤治癒率的關鍵。Brartemicin是日本科學家從放線菌代謝產物中分離得到的新型抗腫瘤侵襲海藻糖衍生物。它具有強的抗結腸癌26-LS細胞侵襲活性，IC50為0.39 μM，但其作用機制、靶點和構效關係尚不明確。本研究基於brartemicin的結構特點和分子相似性、多樣性的天然產物結構修飾策略，利用生物電子等排體和特權結構、藥效團組合原理，在海藻糖的6,6’位碳原子上分別引入酯基、醯胺基和脲基等，構建了結構多樣性的海藻糖衍生物三個系列。通過重組基底膜侵襲實驗法，對所合成的海藻糖衍生物進行了抗腫瘤侵襲活性測試，探討了該類化合物的構效關係，發現了2個海藻糖酯衍生物、1個海藻糖醯胺衍生物、2個海藻糖脲類衍生物，計五個化合物的活性優於或與天然產物brartemicin相當。其中，海藻糖酯衍生物DMBT-751抗結腸癌26-LS細胞侵襲活性是天然產物brartemiein的2.6倍，並能顯著抑制人結腸癌SW620、鼠黑色瘤B16-BL6、人乳腺癌MDA-MB-231的侵襲、遷移及人臍靜脈內皮細胞管腔的形成。動物實驗表明，口服給藥DMBT-751（1.0 mg/kg），可有效抑制小鼠黑色瘤B16BL6細胞的肺轉移，抑制率在65%以上。MTT法細胞毒性測試表明，該類化合物在其抗腫瘤侵襲有效濃度的600倍時，仍無任何細胞毒性，是新型非細胞毒類抗腫瘤侵襲與轉移海藻糖衍生物。另外，我們還探討了該類化合物的作用機制。研究表明，以DMBT-751為代表的海藻糖衍生物，能夠抑制Akt的磷酸化，可能通過作用於Akt/GSK-3β/β-catenin 和Akt/mTOR信號通路，下調MMP-9和VEGF的表達。因此，該類化合物在體內外表現出強的抗腫瘤侵襲與轉移活性，而無任何細胞毒性，作用機制明確，具有進一步開發與套用前景。 相關研究已發表SCI論文10篇，核心期刊1篇，會議論文4篇。獲中國發明專利授權2項，申請PCT專利1項，美國專利1項。DMBT-751的相關專利授權已轉讓給國內一家醫藥研發企業進行進一步開發研究。
