《紫檀芪調節MTA1/HDAC蛋白複合物抑制肝癌細胞生長的機制》是依託武漢大學，由李錕擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：紫檀芪調節MTA1/HDAC蛋白複合物抑制肝癌細胞生長的機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李錕
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
紫檀芪能通過多種途徑抑制腫瘤的發生和發展。但其在肝癌中的作用機制尚未完全明確。我們前期研究發現：紫檀芪可下調肝癌細胞MTA1基因的表達，使MTA1/HDAC複合物結構失穩，並上調PTEN基因的表達，還導致乙醯化PTEN蛋白的積聚。據此，我們推測：紫檀芪通過下調MTA1基因，解析MTA1/HDAC複合物，提高PTEN基因啟動子的乙醯化水平，進而誘導基因的表達；同時乙醯化PTEN蛋白的K402位點，增強PTEN的作用效應，從而抑制PTEN/PI3K/Akt信號轉導通路，阻滯肝癌細胞生長。為驗證此假說，我們使用不同劑量紫檀芪干預MTA1基因敲除的和正常的肝癌細胞，RT-PCR檢測干預前後MTA1基因的表達；蛋白電泳、免疫共沉澱等技術檢測相關蛋白的表達和細胞凋亡,同期進行動物實驗。闡明紫檀芪調節MTA1/HDAC複合物抑制肝癌細胞生長的重要機制，為開發紫檀芪及研究肝癌的防治提供新的思路和理論依據。
結題摘要
肝細胞癌(HCC)是世界上最常見的癌症之一，也是人類死亡的主要原因之一。傳統的化療在治療肝癌方面並不是很有效，而診斷往往是晚期而失去最佳的手術機會，導致大多數患者預後較差。肝細胞癌是一種多藥耐藥腫瘤，大多數患者對藥物治療效果不佳，包括索拉非尼因耐藥而療效較差。因此，尋找低毒、口服安全、有效的抗癌藥物治療肝癌越來越重要。近年來，我們發現PTER及其類似物(resveratrol和piceatannol)對抑制癌症有明顯的影響。研究發現，pterostilbene在乳腺癌、肺癌、前列腺癌和食管癌等惡性腫瘤中均有抑制作用，但對肝癌的研究較少。Pterostilbene(PTER)是一種非常廣泛的芪類化合物，是從葡萄、花生、葡萄酒等中提取的。目前，對PTER的天然模擬正在進行廣泛的研究。我們討論了pterostilbene對SMMC7721細胞侵襲、遷移、增殖、周期和凋亡的影響，從而為肝細胞癌藥物治療提供了新的靶點。對MTA家庭成員的表達水平的調查已經變得越來越普遍。MTA1是MTA家族的成員，在腫瘤的生長、侵襲和轉移中起著關鍵作用。MTA1基因的高表達可能是肝癌手術治療後的預後指標。以前的研究表明，MTA1蛋白和組蛋白去乙醯酶1(HDAC1)是核苷酸重構和脫乙醯(NuRD)蛋白複合物的成員。我們的研究發現，pterostilbene(PTER)具有抑制MTA1表達和抑制腫瘤生長的能力。PTER下調MTA1，降低HDAC1活性和有效濃度，導致MTA1 / HDAC複合物的不穩定，增加了PTEN的乙醯化和活化。根據我們的研究，我們認為PTER可以減少染色質修飾MTA1的表達，增加乙醯化和激活PTEN。我們研究了pterostilbene(PTER)在HCC中的抗腫瘤作用。PTER處理可下調MTA1和HDAC1的表達，提高腫瘤中Ac-PTEN的比例。結果表明，PTER可以降低MTA1的表達，使MTA1 / HDAC複合物在Lys402位點的乙醯化。我們證明PTER抑制了HCC的生長和侵襲，並有效地調節了MTA1 /HDAC/ NuRD複合物的水平，促進了HCC的PTEN乙醯化和凋亡。PTER抗癌活性的表觀遺傳特性為肝癌治療開闢新前景。
