糖脂雙層膜界面在阿爾茨海默病Aβ肽聚集中的作用研究

《糖脂雙層膜界面在阿爾茨海默病Aβ肽聚集中的作用研究》是依託武漢理工大學，由沈雷擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：糖脂雙層膜界面在阿爾茨海默病Aβ肽聚集中的作用研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：沈雷
• 依託單位：武漢理工大學

項目摘要

細胞膜界面能誘導澱粉樣肽(Amyloid β, Aβ)在人體內聚集形成纖維狀斑塊，從而導致阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)的發生。研究糖脂雙層膜界面在抑制或誘導Aβ聚集中的作用規律，是闡明Aβ在細胞膜上纖維化機理的關鍵，對於認識阿爾茨海默病的發病機理及設計、製備有效的治療藥物有重要意義。. 本項目將通過系統研究不同類別的單糖、二糖、三糖和聚糖在磷脂雙層膜上對Aβ纖維化的協同作用，明確糖脂雙層膜界面在抑制或誘導Aβ纖維化中的作用規律，建立不同糖脂界面影響Aβ纖維化的資料庫；利用糖脂雙層膜點陣，研究糖脂脂筏界面對Aβ聚集行為的影響，進而揭示Aβ聚集體破壞細胞膜實現其細胞毒性的機制。本項目的順利實施將為開發能抑制Aβ在細胞膜上纖維化從而治癒阿爾茨海默病的藥物提供理論和實驗依據。

結題摘要

表/界面在阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)病理過程中發揮了重要作用，AD相關多肽Aβ分子的產生、胞內擴散、胞間傳播、細胞內吞及腦內清除等過程都是通過Aβ與細胞膜界面的相互作用來完成的。本項目通過設計與製備不同種類的表界面(如聚合物薄膜、磷脂雙分子層、自組裝單層膜等)，系統研究了Aβ在表界面上的纖維化行為，並揭示了表界面的物理化學性質(如雙親性、粗糙度、手性等)對Aβ纖維化的影響規律。取得的進展如下：(1)揭示了聚合物薄膜表面的粗糙結構抑制Aβ纖維化的分子機理，提出了通過增大表面粗糙度來限制Aβ分子的擴散運動並抑制Aβ纖維化的新方法；(2)揭示了由磷脂分子擴散運動驅動的磷脂膜界面誘導Aβ纖維化的分子機理，為磷脂層包裹體系的生物套用提供了重要實驗和理論依據；(3)調節表面分子的手性，結合分子動力學模擬，揭示了手性表面通過減弱與Aβ的手性識別作用和縮短Aβ的表面停留時間來抑制Aβ纖維化的分子機理；(4)基於磷脂/膽固醇雙分子層界面，明確了磷脂膜界面的親疏水性對Aβ纖維螺旋結構的影響規律，建立了用於分析Aβ纖維螺旋結構的彈性力學模型；(5)在磷脂膜中引入糖脂分子，研究了Aβ在糖脂及其脂筏界面上的纖維化，揭示了糖脂脂筏通過調控Aβ擴散運動來影響Aβ纖維化的分子機理。 以上結果為闡明Aβ多肽在表/界面上纖維化的分子機理以及了解表/界面在AD病理過程中的重要作用提供了實驗和理論依據，為製備能抑制相關生物過程的藥物打下了基礎。在國際核心期刊發表SCI論文14篇，在國內國際學術會議上做口頭報告9次，培養研究生5名，申請中國發明專利2項。