磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑是一種以抑制磷酸二酯酶活性的藥物，選擇性的磷酸二酯酶3、4、5抑制劑在心衰、哮喘、陽痿等疾病中具有廣泛的套用。通過抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而升高細胞內cAMP的濃度，增加鈣離子內流，產生正性肌力的作用，除了正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制劑還通過增高血管平滑肌細胞內cAMP的含量而具有擴血管的作用。。

基本介紹

• 中文名：磷酸二酯酶抑制劑
• 外文名：Phosphodiesterase inhibitor
• 簡稱：PDEs
• 類型：抑制磷酸二酯酶活性的藥物

1、作用機制分析

環磷酸腺苷(c AMP ) 和環磷酸鳥苷(c GMP ) 是細胞內兩種重要的第二信使, 通過特殊的受體參與機體的多種新陳代謝活動, 其細胞內濃度的調節主要由腺( 鳥 ) 苷酸環化酶的合成和磷酸二酯酶 ( P DE s ) 的水解作用之間的平衡決定。 P DE s能特異性地以 3, 5- 環核苷酸為底物, 催化細胞內的 c G MP和c AMP水解生成相應的無活性的 5- 核苷酸, 從而影響生物體的各種代謝功能。

2、PDE1 及其抑制劑

PDE1 是 最 早 發 現 的 PDE 同 工 酶 之 一， 對 cAMP 與cGMP 均有 水 解 作 用， 已 知 的 PDE1 有 3 種 亞 型: PDE1A、PDE1B 和 PDE1C， 其中， PDE1A 與 PDE1B 對 cGMP 水解能力較強， 而 PDE1C 對 cAMP 與 cGMP 水 解 能 力 無 明 顯 差異。PDE1A 主要分布於血管平滑肌細胞中， 可調節平滑肌的緊張性， PDE1B 主要分布於神經系統中， 參與學習記憶、 免疫調節等生理活動，而 PDE1C 主要分布於大腦和平滑肌細胞中，可能參與了血管平滑肌細胞的增殖以及中樞神經系統的信號傳遞。PDE1 主要通過與 Ca2 + /CaM 綁定發揮作用，綁定後的 PDE1 含有兩個催化亞基和兩個鈣調蛋白分子組成，在第二信使環核苷酸單磷酸與 Ca2 + 之間起到連線的作用，如嗅覺信號終止過程中氣味分子與嗅覺受體結合後，通過嗅覺特異性通道 Gs 蛋白激活腺苷酸環化酶，使細胞內 cAMP 升高， cAMP 作用於嗅覺特異的環核苷酸門控離子通道後使得細胞內的 Ca2 + 濃度升高， 隨後激活 Ca2 + 調控的氯離子通道， 形成氯離子電流， 從而產生特定的 嗅 覺， 而PDE1 可以特異性水解 cAMP，使得細胞內的 Ca2 + 濃度降低，從而終止嗅覺信號的傳遞。

目前為止，已發現的 PDE1 選擇性抑制劑主要有尼莫地平、 長春西汀、 IC86340 及 IC224 等。Patyar 等認為長春西汀具有抗炎作用，可改善內皮功能紊亂以及動脈粥樣硬化，並降低腦中風的幾率; 同時， 長春西汀在改善認知功能障礙方面也起到一定的作用。目前，該藥已在臨床上用於治療帕金森病( Parkinson' s disease， PD) 和阿爾采末病 ( Alzheimer disease，AD) 等神經退行性疾病。有報導指出， 套用 Ca2 + 通道拮抗劑尼莫地平可以明顯降低動脈瘤蛛網膜下腔出血病人的腦動脈痙攣的頻率， 改善腦局部缺血， 從而起到預防腦部再次出血和延緩腦局部再缺血的發生。Jeon 等指出，IC86340 和長春西汀可以通過調節 β-鏈蛋白信號通路來促進血管平滑肌細胞的增殖。

3、PDE2 及其抑制劑

PDE2 對 cAMP 與 cGMP 均 有 水 解 作 用， 且 PDE2 與cGMP 綁定後可增強其對 cAMP 的水解能力。PDE2 只有 1種亞型 PDE2A，但由於起始密碼子的不同， PDE2A 又包含 3種亞型: PDE2A1、 PDE2A2 和 PDE2A3。PDE2 在許多組織和細胞中都有表達，如中樞神經系統、 血小板、 心肌細胞、 內皮細胞中 等。其 中 PDE2A1 主 要 存 在 於 細 胞 基 質 中， 而PDE2A2 與 PDE2A3 存在於細胞膜上。由於 PDE2 與 cGMP結合後可以進一步誘導水解 cAMP， PDE2 可能參與了體內cAMP 與 cGMP 信號交集部分通路調節。另外，PDE2 在調節心肌收縮、 改善認知功能以及長期記憶方面都發揮著重要的作用。

目前，PDE2 的抑制劑主要有 EHNA、 BAY60- 7750、 IC933和雙嘧達莫等。有報導稱， EHNA 通過抑制 PDE 活性， 可以抑制惡性黑色素瘤細胞 DNA 合成， 使腫瘤細胞周期停留在G2 /M 期。此外，經 EHNA 治療的細胞周期蛋白 A 的 mRNA表達降低，而 S 期調控蛋白細胞周期蛋白 E 的 mRNA 的表達升高，從而影響惡性黑色素瘤細胞周期進程， 為臨床治療惡性黑色素瘤提供了新的可能。研究證實，在未添加外源性細胞因子的情況下，EHNA 可以抑制胚胎幹細胞神經元分化和自發性分化，表明 EHNA 在抑制組織胚胎幹細胞的分化和維持其多能性中也具有重要的作用; 雙嘧達莫具有抗血小板 凝 集 的 功 能， 用 於 治 療 缺 血 性 心 腦 血 管 疾 病;Domek-opacińska 等發 現 BAY-60-7550 可 以 調 節 NO /cGMP 信號通路，從而改善 AD 病人和腦老化病人的認知和長期記憶功能。相比較 PDE1 抑制劑， PDE2 選擇性抑制劑的作用機制已經較為明確，為改善學習和認知功能提供了很好的治療途徑。

4、PDE3 及其抑制劑

PDE3 對 cAMP 與 cGMP 均有水解能力，但對於 cAMP 的水解能力約為 cGMP 的十倍。PDE3 有兩種基因亞型:PDE3A 與 PDE3B，分別位於染色體 11 與 12 上， 由於起始密碼子的不同，PDE3A 又可分為 PDE3A1、 PDE3A2 和 PDE3A3三種亞型，主要分布於心臟、 血小板、 血管平滑肌及卵母細胞中，具有調節心肌收縮力、 血小板聚集、 血管平滑肌收縮、 卵母細胞 成 熟 及 腎 素 釋 放 等 作 用。PDE3B 只 有 一 種 亞 型PDE3B1，主要分布於脂肪細胞、 肝細胞、 精母細胞以及胰腺中，主要參與調節胰島素、 胰島素樣生長因子以及瘦素的信號傳導，在肥胖和糖尿病等代謝性疾病中發揮著重要的作用。PDE3 選擇性抑制劑主要有西洛他唑、 西洛醯胺、 米力農、 氨力農、 依諾昔酮和氰胍佐旦等。石嶺雲等指出，氨力農可抑制 PDE3 活性，提高心肌細胞內 cAMP 的濃度，升高細胞內 Ca2 + 濃度，從而充分發揮正性肌力作用。同時， 氨力農可直接作用於血管平滑肌細胞，具有良好的擴張血管作用，增加心肌收縮力， 降低肺動脈壓力， 恢復心肺功能， 在慢性肺心病合併心力衰竭的治療中具有重要的價值。此外， 西洛他唑已經通過了美國藥品與食品管理局( FDA) 的認證， 臨床上用於抗血小板聚集、 肺動脈高壓 ( pulmonary hypertension，PAH) 、 慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonary disease， COPD ) 、間 歇 性 跛 行 以 及 腦 微 血 管 疾 病 的 治療。近年來，中藥成分在抑制 PDE 活性方面的研究也逐漸增加， 譚萍等發現中藥銀杏葉提取物具有與 PDE3抑制劑相似的功效， 可使急性腦梗死患者的血小板中 PDE3活性下降，從而大大提升胞內 cAMP 水平， 可有效地抑制血小板聚集，達到改善血液流變學及神經功能缺損的效果。

5、PDE4 及其抑制劑

PDE4 對 cAMP 具有高度特異性， 有 4 種亞型: PDE4A、PDE4B、 PDE4C 和 PDE4D，每個 PDE4 基因都有多個轉錄單位和啟動子， PDE4 約有 20 個同功酶， 廣泛分布於人體各種組織和細胞中，如大腦、 腎臟、 心肌細胞， 內皮細胞和免疫細胞中。PDE4 參與了促進單核細胞與巨噬細胞活化、 中性粒細胞浸潤、 血管平滑肌的增殖、 血管擴張以及心肌收縮等相關生理病理過程， 對中樞神經系統功能、 心血管功能、炎症 /免疫系統、 細胞黏附等都有影響。

目前，對 PDE4 的研究主要集中在免疫及炎症相關疾病中，世界上許多著名的製藥公司都把 PDE4 作為慢性炎症相關疾病的靶點。PDE4 抑制劑發揮抗炎作用主要通過以下幾種途徑: ( 1) 抑制多種炎症介質的活性; ( 2) 抑制細胞黏附因子的上調和表達; ( 3) 抑制血白細胞的活化; ( 4) 誘導細胞凋亡; ( 5) 誘導具有抑制活性的細胞因子的生成( 如白細胞介素-6) ; ( 6) 誘導兒茶酚胺類物質和內源性激素的釋放。第一代 PDE4 抑制劑主要有茶鹼、 咯利普蘭和吡拉米司特等，咯利普蘭對神經系統疾病， 如 PD、 抑鬱症和焦慮等都具有一定的治療價值。但第一代 PDE4 抑制劑由於嚴重的噁心、 嘔吐等副作用， 在臨床上的套用受到了限制; 第二代PDE4 抑制劑有羅氟司特和西洛司特等， 其中羅氟司特已經通過了 FDA 和歐盟 藥 品 管 理 局 的 批 準， 用 於 COPD 的 治療。此外，羅氟司特對於其他炎症性疾病也有一定的治療效果，如潰瘍性結腸炎和克羅恩病。第三代 PDE4 抑制劑阿普斯特已經用於自身免疫性疾病如銀屑病的治療， 且副作用更小，病人更易耐受。

6、PDE5 及其抑制劑

PDE5 可以特異性水解 cGMP， 只有 1 種亞型 PDE5A， 由於起始密碼子的不同， PDE5A 又可分為: PDE5A1、 PDE5A2和 PDE5A3。PDE5 主要分布於肺、 胰腺、 大腦、 陰莖海綿體、血管平滑肌細胞、 血小板、 骨骼肌細胞以及心肌細胞中。PDE5 可以很好地調節血管平滑肌的收縮力， 尤其是陰莖和肺部血管平滑肌的收縮力，PDE5 也可通過 NO-cGMP 信號傳遞途徑參 與 血 小 板 的 聚 集， 同 時 PDE5 也 可 能 在 大 腦 內cGMP 信號傳遞上起到重要的作用。

PDE5 的選擇性抑制劑主要有西地那非、 伐地那非、 他達那非、 敏喘寧和烏地那非等。西地那非不僅在治療男性勃起功能障礙( erectile dysfunction，ED) 上取得了巨大的成功， 也可用於治療 PAH， 改善病人的呼吸困難。Yanagisawa 等報導稱，通過對 PAH 病人 7 年的跟蹤研究， 發現西地那非作為 PAH 的一線用藥，可以明顯提高患者的存活率並改善其生存質量。也有研究證明， PAH 病人每天服用他達那非 40mg，生活質量得到改善， 病情惡化得以減緩。此外， 近些年來，研究人員也對 PDE5 抑制劑在抗癌方面展開了積極的研究，Tinsley 等研究表明，西地那非可能參與了硫化舒林酸選擇性抑制乳腺癌細胞的生長和誘導癌細胞凋亡的過程。

7、PDE7 及其抑制劑

PDE7 家族的生物學功能與 PDE4 相似， 對 cAMP 具有高度的選擇性，作為新的慢性炎症的治療靶點受到了越來越多的關注。PDE7 家族共有 2 種亞型， PDE7A 和 PDE7B， 二者基因序列同源性高達 70% 。其中， PDE7A 包括 3 種亞型:PDE7A1、 PDE7A2 和 PDE7A3， PDE7A 主要分布於大腦、 脾臟、 肺部、 胸腺以及各種淋巴細胞中， 特別是在巨噬細胞和 T淋巴 細 胞 中 高 度 表 達。PDE7B 也 有 3 種 亞 型: PDE7B1、PDE7B2 和 PDE7B3，PDE7B 主要存在於心臟、 大腦、 肺、 腎、肝、 睪丸和肌肉組織中。

目前發現的 PDE7 選擇性抑制劑有 BRL-50481 和 IC242以及基於計算機模擬發現的喹唑啉類和噻二唑類小分子化合物 S14 和 VP1． 15 等。BRL- 50481 可以下調慢性淋巴細胞白血病( CLL) 細胞中 PDE7B 蛋白的表達， 升高 cAMP 含量，從而誘導 CLL 細胞凋亡。此外， BRL- 50481 聯合其它抑制劑使用時，可增強其它 PDE 抑制劑的效果， 如 BRL- 50481單獨作用於 CD8 + T 淋巴細胞、 單核細胞、 肺巨噬細胞後，CD8 + T 淋巴細胞增殖無明顯變化， 單核細胞和肺巨噬細胞腫瘤壞死因子( TNF-α) 生成僅降低 2% － 11% ， 但可明顯增強 PDE4 抑制劑咯利普蘭對以上 3 種細胞株增殖的抑制作用，並明顯降低 TNF-α 生成，從而增強其抗炎作用。新發現的 S14、 VP1． 15 的 IC50 分別為 5. 5 和 1. 1 μmol·L － 1 ， 它們可以通過抑制 PDE7 活性來提高胞內 cAMP 的濃度起到抗炎的作用，從而有效減少小鼠因炎症反應引起的脊髓損傷的二次損傷。

由於目前對其它 PDE 家族成員， PDE6，8，9 和 11 的研究尚不深入，報導較少，在此不作深入闡釋。PDE6 存在於視網膜桿狀細胞中， 特異性水解 cGMP， 可能在治療遺傳性色盲、 視網膜色素變性等疾病方面存在重要作用; PDE8 可以特異性水解 cAMP，可能參與了調節心室肌細胞興奮收縮偶聯等生理活動; PDE9 可特異性水解 cGMP，可以改善記憶和認知功能; 近些年來有報導稱 PDE10 可能參與了肺動脈血管重塑的過程，可作為 PAH 治療的潛在靶點; Libé等報導，PDE11A 可能與睪丸和腎上腺腫瘤的發生存在一定關聯，目前 PDE11 尚無特異性抑制劑。