《碘過量對甲狀腺氧化應激-抗氧化防禦影響的線粒體機制》是依託天津醫科大學,由姚小梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名:碘過量對甲狀腺氧化應激-抗氧化防禦影響的線粒體機制
- 項目類別:面上項目
- 項目負責人:姚小梅
- 依託單位:天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
碘過量在甲減、甲亢、甲狀腺自身免疫性疾病的發生、發展以及甲腫流行中起重要作用。碘是甲狀腺激素合成的必需元素,線粒體含有甲狀腺激素的特異受體。我們發現:線粒體超氧化物生成是碘過量誘導的甲狀腺線粒體氧化應激的敏感指標,線粒體氧化應激與抗氧化防禦的失衡可能揭示甲狀腺細胞毒性產生的機制。在新發現的基礎上,我們擬(1)在細胞水平,研究碘對甲狀腺線粒體氧化應激的濃度-效應和時間-效應;通過阻斷甲狀腺過氧化物酶、競爭性抑制碘轉運、抑制或增強超氧化物歧化酶、抑制呼吸鏈複合體I或III等手段,明確碘過量誘導線粒體氧化應激-抗氧化防禦產生、以及線粒體通透性轉換孔(mPTP)開放與細胞凋亡的線粒體機制。(2)在動物水平,研究短期碘過量對甲狀腺線粒體氧化應激-抗氧化防禦的機制;研究碘過量對泌乳母鼠乳腺的線粒體氧化應激-抗氧化防禦機制;為防治碘致性甲狀腺疾病及非甲狀腺碘轉運組織(乳腺)的疾病提供新思路和理論依據。
結題摘要
在體外研究,利用線粒體螢光探針MitoSOX, 我們發現早期高濃度碘處理大鼠甲狀腺FRTL細胞,2 h後線粒體超氧化物產生顯著增加、脂質過氧化、細胞色素C 大量釋放、細胞膜破壞,24 h 後出現明顯的DNA 碎片和凋亡小體的形成;而且,抗甲狀腺藥丙基硫氧嘧啶(PTU,300 μmol/L)、TSH(10 mU/mL)、NIS 競爭抑制劑過氯酸鹽(KClO4,30 μmol/L)干預後,線粒體超氧化物產生明顯減少;反之,SOD 抑制劑二乙基二硫代氨基甲酸銀(DETC,2mmol/L)可促進碘過量誘導的甲狀腺線粒體超氧化物產生。線粒體呼吸鏈抑制劑也參與了高碘誘導的ROS產生。線粒體複合體Ⅰ抑制劑魚藤酮(Rotenone)常被用作植物殺蟲劑,線粒體複合體Ⅲ抑制劑Antimycin A 常用於魚類養殖的殺蟲劑,可通過食用植物或魚類被人體攝入。我們發現碘化鉀處理FRTL細胞後2 h,線粒體超氧化物產生顯著增加,且SOD 抑制劑(DETC 2mM)、魚藤酮(0.5 μmol/L)、Antimycin A(10 μmol/L)均可促進線粒體超氧化物產生,降低細胞活力,而SOD 1000 unit/mL對FRTL細胞具有保護作用。 在活體動物研究,我們將Wistar大鼠隨機分為適碘組、10 倍和100倍高碘組處理7、14和28天,發現各組間甲狀腺激素水平無明顯差別,隨著碘攝入量的增加,尿碘和組織碘濃度顯著增高,碘過量誘導甲狀腺的氧化應激線粒體超氧化物產生增加的同時,通過Nrf2-Keap 1通路誘導抗氧化防禦的增強以維持碘過量早期甲狀腺功能的穩定;哺乳期(哺乳7天、14天和21天)適碘、10倍和100倍高碘餵養的動物模型研究發現隨著碘攝入量的增加,母鼠尿碘濃度和甲狀腺和乳腺的組織碘濃度也顯著增加,FT3水平下降,大鼠甲狀腺和乳腺組織線粒體超氧化物生成增加的同時,T3依賴型甲狀腺激素受體α1、β1、鈉碘轉運體也顯著下降。100倍高碘的甲狀腺組織免疫組化可見出現淋巴細胞浸潤。另外,我們利用金屬硫蛋白基因敲除小鼠短期高碘飲食模型研究發現:缺乏金屬硫蛋白保護的甲狀腺在碘過量處理後會產生更強的氧化應激和甲狀腺細胞的損害。