《硝苯地平緩釋劑及其製備方法》是青島黃海製藥有限責任公司於2008年2月1日申請的發明專利，該專利的申請號為2008100142242，公布號為，公布日為2008年7月30日，發明人是王桂來、高義才、孫桂榮、吳康、王素雲。
一種硝苯地平緩釋劑，採用海藻酸鈉作緩釋材料，硝苯地平緩釋劑的各組分重量百分配比為：硝苯地平10％，海藻酸鈉30％～50％，餘量是其它藥用輔料。以單一的海藻酸鈉作為緩釋材料，具有可控性強，儲存穩定，療效好，藥效長，病人服用次數少等優點；由於海藻酸鈉是從海帶中提取的天然多糖碳水化合物，是一種天然纖維素，不僅能夠有效地降低藥品的毒副作用，而且可減緩脂肪酸和膽鹽的吸收，具有降低血清膽固醇、血中甘油三酯和血糖的作用；同時在腸道中能抑制有害金屬如鍶、鎘、鉛等在體內的積累。具有預防高血壓、糖尿病、肥胖症等疾病、預防突然發病和安全度過發病高峰期的優點。
2014年11月6日，《硝苯地平緩釋劑及其製備方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：硝苯地平緩釋劑及其製備方法
- 公布號：CN101229140
- 公布日：2008年7月30日
- 申請號：2008100142242
- 申請日：2008年2月1日
- 申請人：青島黃海製藥有限責任公司
- 地址：山東省青島市嶗山區科苑經四路17號
- 發明人：王桂來、高義才、孫桂榮、吳康、王素雲
- 分類號：A61K9/22（2006.01）、A61K31/4422（2006.01）、A61K47/36（2006.01）、A61P9/12（2006.01）
- 代理機構：山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司
- 類別：發明專利
- 代理人：王靜毅
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
由於硝苯地平，可選擇性抑制鈣離子進入心肌細胞和平滑肌細胞的跨膜轉運，並抑制鈣離子從細胞內釋放，而不改變血漿鈣離子濃度，因此在諸多的鈣通道阻滯藥中，硝苯地平以其臨床使用研究多、降壓作用明顯，有效保護靶器官，毒副作用小，被公認為是安全有效的藥物。而硝苯地平的不足之處是半衰期短（2.0小時），病人需要頻繁服藥（每4-6小時服藥一次）。由於冠心病、心絞痛經常會猝然發作，嚴重危害病人的生命安全，在某些不能按時服藥的病人中也會出現“停藥反跳”從而導致病情突然加重的情況。2008年2月前，中國國內外藥廠先後推出長效硝苯地平，因其藥物吸收快，血藥濃度峰值較低，作用時間長，副作用較小，基本上克服了短效硝苯地平的缺點，但是其緩釋材料大多採用用羥丙甲纖維素，乙基纖維素等天然高分子材料經一系列化學加工而製成的非離子型纖維素醚，雖然對健康無害，但是對身體也無益。1994年9月28日公開，公開號是CN1092649A的中國專利，披露了一種“硝苯地平控釋片及其工藝方法”技術，其緩釋材料採用海藻酸和纖維素衍生物兩種材料，部分替代了纖維素衍生物，由於工藝比較複雜，在實際生產中，工藝上存在批與批之間相差加大，穩定性較差的缺點，質量不易保證。
發明內容
專利目的
《硝苯地平緩釋劑及其製備方法》是為了克服上述技術中的缺陷，提出一種採用純天然，且對人身體有益的緩釋材料製成的，質量穩定的硝苯地平緩釋劑，以及該藥的製備方法。
技術方案
一種硝苯地平緩釋劑，其特徵在於採用海藻酸鈉作緩釋材料，所述硝苯地平緩釋劑的各組分重量百分配比為：硝苯地平10％、海藻酸鈉30％～50％、其它藥用輔料餘量。
其中每單位製劑含硝苯地平20毫克，理論片重0.249g/片。
硝苯地平屬鈣離子通道阻滯劑（CCB），CCB是套用最廣泛的降壓藥。CCB主要作用於血管平滑肌，擴張阻力血管，減少血管阻力而起降壓效果。它可以和多種降壓藥聯合套用，產生降壓協同作用。例如，CCB+ACEI/ARB、CCB+利尿劑、CCB+β受體阻滯劑等都有很好的降壓療效，而副作用可以部分抵消。
緩釋材料選用海藻酸鈉作為骨架材料製備緩控釋製劑具有可控性強，儲存穩定的特點。海藻酸鈉又名褐藻酸鈉、海帶膠、褐藻膠、藻酸鹽，是由海帶中提取的天然多糖碳水化合物。廣泛套用於食品、醫藥等產品，作為增稠劑、乳化劑、穩定劑、粘合劑、骨架材料等使用。自八十年代以來，海藻酸鈉在藥品套用方面得到新的拓展，是一種安全的藥品輔料，可以有效地降低藥品的毒副作用，同時可減緩脂肪酸和膽鹽的吸收，具有降低血清膽固醇、血中甘油三酯和血糖的作用。採用該發明的緩釋材料，可以降低藥品價格，利手普通病人服用。
硝苯地平緩釋劑的各組分優選的重量百分配比為：硝苯地平10％、海藻酸鈉35％～45％、其它藥用輔料餘量。
其它藥用輔料選用填充劑和潤滑劑。
填充劑選用糖粉和磷酸氫鈣和糊精；或糊精和磷酸氫鈣和乳糖；或糊精和磷酸氫鈣和糖粉和乳糖；或糖粉和磷酸氫鈣和乳糖。糊精、磷酸氫鈣、糊精和乳糖，均屬化學惰性常用輔料，可與所有活性成分相結合，由於具有良好的流動性，又具有粘合性及良好的塑性變形能力，在片劑中用作粘合劑和填充劑，能提高片劑的硬度，又具有調節溶出的作用。
潤滑劑選用硬脂酸鎂；或微粉矽膠；或硬脂酸鎂和微粉矽膠；或硬脂酸鎂和滑石粉。
一種硝苯地平緩釋劑的製備方法：
①按照上述的製劑組分備料，將原輔料按照藥用級粉碎並過篩；
②將硝苯地平，緩釋材料和除潤滑劑外的其它藥用輔料按各組分重量百分比混合；
③將各組分混合均勻後用30-40％乙醇制軟材，用16～24目篩濕法制粒；
④50-60℃乾燥後，16～24目篩整粒，加入潤滑劑充分混勻；
⑤將上述顆粒套用已有技術製成片劑。
原輔料過篩選用80～120目不鏽鋼篩，採用16～24目篩濕法制粒和整粒。
改善效果
由於口服後在消化道內按程式釋放藥物，穩定而持久的保持人體內的有效血藥濃度，因此具有療效好、藥效長、副作用小、病人服用次數少及使用方便等優點；既有治療緩解高血壓症狀的作用，更兼有預防突然發病，保護病人日常生活和安全度過發病高峰期的獨特優點，給病人的治療和自身預防突然發病提供了可靠的手段和極大的方便；緩釋材料選用海藻酸鈉，具有可控性強，儲存穩定的特點。海藻酸鈉是由海帶中提取的天然多糖碳水化合物，是一種天然纖維素，以單一的海藻酸鈉作為緩釋材料，可以有效地降低毒副作用，同時可減緩脂肪酸和膽鹽的吸收，具有降低血清膽固醇、血中甘油三酯和血糖的作用，可預防高血壓、糖尿病、肥胖症等現代病；同時它在腸道中能抑制有害金屬如鍶、鎘、鉛等在體內的積累。
權利要求
1.一種硝苯地平緩釋劑，其特徵在於採用海藻酸鈉作緩釋材料，所述硝苯地平緩釋劑的各組分重量百分配比為：硝苯地平10％、海藻酸鈉30％～50％、填充劑和潤滑劑餘量；
填充劑選用糖粉和磷酸氫鈣和糊精或糊精和磷酸氫鈣和乳糖；潤滑劑選用硬脂酸鎂或微粉矽膠。
3.一種硝苯地平緩釋劑的製備方法：
①製劑組分按照權利要求1或2的重量百分配比備料，將原輔料按照藥用級粉碎並過篩；
②將硝苯地平，緩釋材料和除潤滑劑外的其它藥用輔料按照各組分重量百分比混合；
③將各組分混合均勻後用30-40％乙醇制軟材，用16～24目篩濕法制粒；
④50-60℃乾燥後，16～24目篩整粒，加入潤滑劑充分混勻：
⑤將上述顆粒套用已有技術製成片劑。
4.根據權利要求3所述的硝苯地平酯緩釋劑的製備方法，其特徵在於原輔料過篩選用80～120目不鏽鋼篩，採用16～24目篩濕法制粒和整粒。
實施方式
實施例1
《硝苯地平緩釋劑及其製備方法》所述的緩釋片由下述重量配比的原料配製而成：硝苯地平10％、海藻酸鈉35％、磷酸氫鈣15％、糖粉10％、糊精26％、微粉矽膠4％，其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用100目不鏽鋼篩網粉碎，保存備用；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機中充分混合均勻；加入30％乙醇制粒，24目篩濕法制粒，高效沸騰床50℃乾燥，22目篩整粒；將上述整好的顆粒加入潤滑劑，於三維混料器中混合均勻，用壓片機壓片。
實施例2
該發明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配製而成：硝苯地平10％、海藻酸鈉45％、磷酸氫鈣15％、糖粉25％、糊精4％、硬脂酸鎂1％，其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用120目不鏽鋼篩網粉碎，保存備用；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機中充分混合均勻；加入35％乙醇制粒，20目篩濕法制粒，高效沸騰床55℃乾燥，18目篩整粒；將上述整好的顆粒加入潤滑劑，於三維混料器中混合均勻，用壓片機壓片。
實施例3
該發明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配製而成：硝苯地平10％、海藻酸鈉40％、磷酸氫鈣20％、糖粉20％、糊精9％、硬脂酸鎂1％，其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用90目不鏽鋼篩網粉碎，保存備用；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機中充分混合均勻；加入40％乙醇制粒，22目篩濕法制粒，高效沸騰床60℃乾燥，20目篩整粒；將上述整好的顆粒加入潤滑劑，於三維混料器中混合均勻，用壓片機壓片。
實施例4
該發明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配製而成：硝苯地平10％、海藻酸鈉40％、磷酸氫鈣20％、乳糖15％、糊精14％、硬脂酸鎂1％，其中，海藻酸鈉為緩釋劑，乳糖、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用110目不鏽鋼篩網粉碎，保存備用；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機中充分混合均勻；加入32％乙醇制粒，22目篩濕法制粒，高效沸騰床53℃乾燥，20目篩整粒；將上述整好的顆粒加入潤滑劑，於三維混料器中混合均勻，用壓片機壓片。
實施例5
該發明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配製而成：硝苯地平10％、海藻酸鈉30％、磷酸氫鈣20％、糖粉10％、乳糖10％、糊精15％、微粉矽膠4％、硬脂酸鎂1％，其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精、乳糖為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用80目不鏽鋼篩網粉碎，保存備用；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機中充分混合均勻；加入37％乙醇制粒，24目篩濕法制粒，高效沸騰床58℃乾燥，22目篩整粒；將上述整好的顆粒加入潤滑劑，於三維混料器中混合均勻，用壓片機壓片。
實施例6
該發明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配製而成：硝苯地平10％、海藻酸鈉50％、磷酸氫鈣15％、糖粉15％、乳糖9％、硬脂酸鎂1％，其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、乳糖為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用110目不鏽鋼篩網粉碎，保存備用；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機中充分混合均勻；加入34％乙醇制粒，18目篩濕法制粒，高效沸騰床52℃乾燥，16目篩整粒；將上述整好的顆粒加入潤滑劑，於三維混料器中混合均勻，用壓片機壓片。
實施例7
該發明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配製而成：硝苯地平10％、海藻酸鈉40％、磷酸氫鈣20％、糖粉20％、糊精7％、滑石粉2％、硬脂酸鎂1％，其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用100目不鏽鋼篩網粉碎，保存備用；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機中充分混合均勻；加入35％乙醇制粒，22目篩濕法制粒，高效沸騰床55℃乾燥，20目篩整粒；將上述整好的顆粒加入潤滑劑，於三維混料器中混合均勻，用壓片機壓片。
時間（時） | 膠囊（20毫克） | 硝苯地平緩釋片（20毫克） | 中國國外緩釋片（20毫克） |
0.25 | 14±6 | - | - |
0.5 | 31±11 | - | - |
0.75 | 76±26 | - | - |
1.0 | 102±32 | ≈7 | ≈9 |
1.5 | 81±27 | 12±3 | 15±4 |
2 | 42±22 | 17±6 | 19±6 |
3 | / | 39±13 | 42±9 |
4 | 19±6 | 48±13 | 51±14 |
5 | / | 43±16 | 45±10 |
6 | 13±6 | 36±14 | 37±10 |
8 | 10±3 | 22±8 | 23±6 |
0.25 | 14±6 | - | - |
12 | / | 14±5 | 15±4 |
16 | / | 12±4 | 10±3 |
該發明的生物利用度研究：
研究多劑量口服硝苯地平緩釋片在人體內的藥動學特點和兩種硝苯地平緩釋片的生物等效性.方法：22名健康男性志願者採用雙周期交叉、自身對照試驗設計.以尼群地平為內標，採用高效液相色譜-大氣壓化學源-質譜聯用（HPLC-MS）的方法，測定人血漿中硝苯地平的濃度.將22名受試者的經時血藥濃度錄入DAS（ver1.0）程式，得到藥代動力學參數，並進行統計分析和生物等效性評價。
硝苯地平緩釋片的生物等效性（n＝22）
20毫克×7天（n＝22） | 受試製劑 | 參比製劑 |
Cmax（納克·毫升） | 52.5±27.4 | 54.0±31.2 |
Cmin（納克·毫升） | 5.4±4.1 | 6.2±5.9 |
Cav（納克·毫升） | 16.8±9.2 | 19.3±12.4 |
Tmax（時） | 3.7±0.9 | 4.1±1.1 |
T1/2（時） | 8.9±4.9 | 8.5±3.1 |
AUC0-τ（納克·時·毫升） | 403.4±221.0 | 461.9±296.6 |
C0-36h（納克·時·毫升） | 444.4±256.1 | 503.1±330.9 |
AUC0-∞（納克·時·毫升） | 482.1±268.9 | 542.3±348.4 |
DF（%） | 299.8±117.7 | 279.2±97.5 |
相對生物利用度 | 100.6±38.6% | |
結論：兩種製劑具有生物等效性。
該發明的臨床研究：探討國產硝苯地平緩釋片治療輕、中度高血壓的療效及安全性。方法：將入選65例輕、中度高血壓患者隨機分為兩組：治療組33例，套用國產硝苯地平緩釋片每天早晚8時各口服20毫克，連服4周，血壓下降未達顯效者，則增至早晚各40H培，直至療程結束。
/ | 治療組（n＝33） | 對照組（n＝32） |
4周總有效率（％） | 83.2 | 81.4 |
8周總有效率（％） | 86.6 | 84.5 |
結論：硝苯地平緩釋片治療輕、中度高血壓療效確切、安全性高，值得推廣套用。
比較硝苯地平緩釋片與普通片治療原發性高血壓的療效。方法：用單盲、交叉對照法治療42例原發性高血壓病人（男性22例，女性20例，年齡54±s7a），甲組先用緩釋片20毫克，po，bid×14天，間隔1天，改服普通片10毫克，po，tid×14天，乙組服藥先後次序與甲組相反，劑量相同，療程均為29天。結果：緩釋片與普通片的降壓有效率分別為98％及64％，有明顯差異（p＜0.05）。
經檢測，該發明的1小時體外釋放度10～35％，3小時體外釋放度35～65％，6小時體外釋放度＞70％。
經動物實驗未觀察到致癌和致突變現象。
由於該品選用天然海產品海藻酸鈉作為緩釋劑，口服後在消化道內按釋放程式定時、定量的釋放藥物，使人體內的有效血藥濃度保持較穩定而持久的狀態。因此具有：療效好、藥效長、副作用小、病人服用次數少及使用方便，安全性高等優點。既有治療冠心病、心絞痛、降血壓的作用，更兼有預防突然發病，保護病人日常生活和安全度過發病高峰期的獨特優點，給病人的治療和自身預防突然發病提供了可靠的手段和極大的方便。
榮譽表彰
2014年11月6日，《硝苯地平緩釋劑及其製備方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
