白血病骨髓免疫豁免微環境的組成和形成機制

《白血病骨髓免疫豁免微環境的組成和形成機制》是依託上海交通大學，由洪登禮擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：白血病骨髓免疫豁免微環境的組成和形成機制
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：洪登禮
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

骨髓是免疫系統和造血系統交匯的地方，對於前者是中樞免疫器官；對於後者是血液病（如白血病）的高發組織，有其獨特的區域免疫特徵，即形成骨髓免疫豁免微環境（immune-privileged niche, IP-niche）， 特別是在白血病骨髓，IP-niche 庇護白血病幹細胞（leukemia propagating cells, LPCs）免受免疫殺傷，我們最近在Cancer Cell報導了這樣的niche，但是該IP-niche的細胞組成和形成機制尚不清楚。因此，擬在本申請項目利用成熟的疾病模型和技術，研究這些內容，闡釋骨髓造血組織的區域免疫特徵，探明LPCs獲取免疫豁免的機制，初步探索突破該免疫保護的策略。

結題摘要

骨髓對於免疫系統是中樞免疫器官；對於造血系統是血液性疾病（如白血病）的高發組織，有其獨特的區域免疫特徵：骨髓中形成免疫豁免微環境（immune-privilege niche，IP-niche）保護白血病乾細（leukemia-propagating cells , LPCs）免受免疫細胞的攻擊。這也是白血病復發的主要原因之一，而該niche的細胞組成和形成機制卻尚不清楚。前期我們首次報導了白血病小鼠模型化療後其骨髓中產生治療誘導微環境，我們命名為NSM-niche（Duan CW, et al. Cancer Cell, 2014）。研究發現，當正常骨髓niche被浸潤性生長的白血病細胞破壞以後，白血病幹細胞會重新建立一個保護性niche進行躲藏並逃避化療，除去其功能也不能清除NSM-niche里所有的LPCs，可能該niche通過其他機制保護LPCs。由此，我們聯想到骨髓微環境IP-niche的免疫豁免功能：白血病骨髓IP-niche的存在。 我們目前研究的主要目的是：1. 建立並利用白血病骨髓IP-niche模型，檢測骨髓微環境對白血病細胞的免疫豁免保護作用；2. 建立小鼠骨髓（股骨和胸骨）的3D成像系統，實現原位觀察白血病小鼠骨髓中白血病細胞的分布及其與niche組成細胞（Nestin+細胞、內皮細胞、OPN+細胞和Sca-1+細胞）的相互作用，可在原位準確判斷白血病骨髓豁免微環境的細胞組成，研究骨髓IP-niche保護機制。 經過初步分析我們發現，在白血病小鼠模型中，輸入脾臟免疫細胞或anti-CD19 CAR-T後，大量白血病細胞被殺死，但是還有少許白血病細胞存活，這些細胞主要成群分布在骨內膜附近，骨髓中央沒有白血病細胞殘留。說明小鼠骨髓骨內膜附近可能給白血病細胞提供了一個免疫豁免保護微環境。而參與組成免疫豁免微環境的細胞和分子成分，以及免疫豁免保護機制，還有待進一步研究。 通過以上研究，我們期望進一步證實在白血病骨髓中存在保護白血病細胞的IP-niche，為研究白血病骨髓區域免疫特徵打下重要基礎，已經並繼續對實現國家自然科學基金重大研究計畫“組織器官區域免疫特性與疾病”的總體科學目標做出貢獻。