《白血病相關蛋白AML1-ETO調控丙酮酸激酶M2的機制及生物學意義》是依託上海交通大學，由盧瑩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：白血病相關蛋白AML1-ETO調控丙酮酸激酶M2的機制及生物學意義
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：盧瑩
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
白血病是否像實體瘤一樣存在活躍的有氧糖酵解代謝（Warburg效應）尚無定論。最近，本課題組發現，M2型急性髓系白血病（AML）中存在的特異染色體易位t(8; 21)產生的AML1-ETO融合蛋白抑制糖酵解途徑限速酶丙酮酸激酶M2（PKM2）的表達，AML1-ETO陽性的病人骨髓細胞中PKM2水平低於健康對照組。進一步研究發現，AML1-ETO促進PKM2入核並與PKM2存在相互作用。本項目擬以這些前期工作為基礎，深入研究AML1-ETO調控PKM2的分子機制及其對白血病細胞糖代謝和增殖、分化的影響，並探討AML病人是否存在PKM2等糖酵解基因和糖代謝異常。該項目將從全新的角度認識AML1-ETO相關AML的發生機制，為探索通過干預糖代謝途徑來治療AML的策略提供新的線索，具有重要的理論和實踐意義。
結題摘要
白血病是否像實體瘤一樣存在活躍的有氧糖酵解代謝（Warburg 效應）尚無定論。本課題組前期發現M2型急性髓系白血病（AML）中存在的特異染色體易位t(8; 21)產生的AML1-ETO 融合蛋白抑制糖酵解途徑限速酶丙酮酸激酶M2（PKM2）的表達，AML1-ETO陽性的病人骨髓細胞中PKM2 水平低於健康對照組。在此基礎上，本項目從四個方面對AML1-ETO調控PKM2的機制及其意義開展研究，發現AML-ETO通過直接結合基因啟動子在轉錄水平下調PKM2，從而促進白血病細胞的Warburg效應，提示PKM2具有作為AML診斷的biomarker的潛力。進一步研究發現，腫瘤細胞中PKM2蛋白作為共抑制因子抑制P53轉錄活性，賦予腫瘤細胞在DNA損傷發生時的增殖優勢。同時，PKM2作為蛋白激酶直接磷酸化組蛋白H2AX，增加了腫瘤細胞的DNA損傷和基因組不穩定性。上述“代謝功能”和“非代謝功能”的揭示大大豐富了目前對PKM2促進白血病和腫瘤發生機制的認識，為探索通過干預糖酵解代謝途徑特別是靶向PKM2來治療白血病和腫瘤提供新的線索，具有重要的理論和實踐意義。總之，申請書中四項研究內容均按照計畫完成，並將研究結果從白血病向實體瘤細胞拓展，為深入研究PKM2促進腫瘤的機制奠定了基礎。目前，研究成果申請人作為通訊作者分別發表在國際學術期刊J Biol Chem，Oncotarget和Leukemia & Lymphoma 上。
