發展適用於蛋白藥物結合能DFT計算的智慧型自動分塊方法

《發展適用於蛋白藥物結合能DFT計算的智慧型自動分塊方法》是依託華中師範大學，由饒立擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：發展適用於蛋白藥物結合能DFT計算的智慧型自動分塊方法
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：饒立
• 依託單位：華中師範大學

項目摘要

在蛋白-藥物結合能計算中套用高精度量子化學方法如密度泛函理論可望顯著提高計算精確度，但密度泛函理論的高標度計算量和巨大的蛋白藥物複合體系構成了巨大挑戰。該問題可由分塊計算解決。然而現有文獻報導主要關注分塊後的“計算”部分，卻鮮有涉及同樣重要的“分塊”方法——即將完整體系分為碎片所應遵循的規則。缺乏完善、普適、方便的蛋白藥物複合體系分塊方法導致蛋白藥物結合能高精度量子化學分塊計算目前只局限於個案研究，據規模化套用仍有較大差距。本項目擬在前期工作的基礎上，基於藥效團理論設計蛋白藥物複合體系分塊處理策略，探索能保證計算精度的分塊規則，設計基於預測控制計算量的智慧型分塊方式，編寫自動化分塊程式，來得到標準化、智慧型化和自動化的蛋白藥物複合體系智慧型自動分塊方法。研究成果可實現針對不同體系自動設計和套用最適合的分塊方案得到普適、準確、實用的蛋白藥物結合能計算方法，從而為藥物研發提供高精度的理論計算輔助。

結題摘要

在蛋白-藥物結合能計算中套用高精度量子化學方法如密度泛函理論可望顯著提高計算精確度，但密度泛函理論的高標度計算量和巨大的蛋白藥物複合體系構成了巨大挑戰。本項目主要研究內容為發展蛋白藥物結合作用分塊計算方法，用於實現蛋白藥物分子間相互作用的高精度密度泛函理論計算。項目研究圍繞結合作用分塊計算的標準化、智慧型化和自動化展開。標準化是指專為蛋白藥物結合作用密度泛函理論計算構建一個普適性強，性價比高的分塊策略。智慧型化是指根據藥物分子的不同情況對分塊策略做適當調整以保證性價比。自動化是指實現分塊計算的程式化。目前上述研究目標已經完全達成，主要成果為蛋白藥物分塊標準化方案以及基於該方案的蛋白藥物結合作用計算方法和計算程式。在標準化方案中藥物分子和藥物分子周圍3Å的胺基酸殘基用DFT方法處理，剩餘蛋白質環境用相對廉價的半經驗方法處理。每個分塊均用於描述一個胺基酸殘基與配體間的相互作用。當配體分子本身較大時，在該方案中每個分塊均用於描述一個胺基酸殘基與鄰近的配體碎片間的相互作用。配體碎片主要基於官能團劃分，並且每個碎片儘量不超過10個重原子，由此實現了分塊計算的計算量智慧型控制。利用蛋白配體結合作用分塊計算，我們實現了基於高精度第一性原理計算的蛋白配體結合能計算和蛋白配體結合構象預測。在碳酸酐酶、HIV-1蛋白酶、胰蛋白酶、CDK2和MCL1等代表性靶標的約400個蛋白-抑制劑複合物晶體結構以及CASF2016和Astex標準測試集上的測試表明蛋白配體結合作用分塊計算用於結合能計算所得結果與實驗值的相關係數可達0.8左右，用於結合構象預測平均RMSD值小於1Å幾可媲美晶體結構。以上結果表明基於高精度密度泛函理論計算的蛋白藥物結合作用計算在藥物設計領域具有廣泛的套用空間和巨大的套用價值。