《癲癇發生與發展中的TREK-2雙孔鉀通道腺苷開放途徑研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由肖昭揚擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：癲癇發生與發展中的TREK-2雙孔鉀通道腺苷開放途徑研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：肖昭揚
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
新發現的雙孔鉀通道主要介導背景鉀電流，由此對神經細胞興奮性發揮重要調控作用。癲癇核心問題是興奮與抑制失衡，雙孔鉀通道與癲癇發生與發展是否有內在聯繫尚不清楚。我們前期研究發現內嗅皮質錐體細胞興奮性可因腺苷途徑激活引起TREK-2雙孔鉀通道進一步開放而被抑制，而在TREK-2基因敲除小鼠腦片中腺苷對GABA-A受體阻斷劑印防己毒素誘導的癲癇樣放電活動拮抗能力明顯下降，提示 TREK-2通道腺苷開放途徑可能在癲癇的發生與發展中發揮重要作用。本研究擬通過比較TREK-2基因敲除小鼠及其野生型小鼠在紅藻氨酸誘導癲癇發作中行為學、腦電圖、受累腦區內相關靶分子表達及相應藥理學干預效應的差異；並以膜片鉗記錄方法進一步檢驗體內實驗的主要結論，進而明確在癲癇發生與發展中可能存在腺苷-腺苷受體-cAMP依賴蛋白磷酸化-TREK-2通道開放機制，為有效防治頑固性癲癇提供新的靶點與策略。
結題摘要
新發現的雙孔鉀通道主要介導背景鉀電流，由此對神經細胞興奮性發揮重要調控作用。我們前期研究發現內嗅皮質錐體細胞興奮性可因腺苷途徑激活引起TREK-2雙孔鉀通道進一步開放而被抑制，而在TREK-2基因敲除小鼠腦片中腺苷對GABA-A受體阻斷劑印防己毒素誘導的癲癇樣放電活動拮抗能力明顯下降，提示 “TREK-2通道腺苷開放途徑”可能在癲癇的發生與發展中發揮重要作用。本研究發現腺苷產生神經細胞超極化抑制癲癇樣放電與激活A1受體，並需要Gαi 偶聯蛋白, 腺苷環化酶和蛋白激酶 A (PKA)的參與。從而明確了在癲癇發生與發展中存在“腺苷-腺苷受體-cAMP依賴蛋白磷酸化-TREK-2通道開放”機制。本研究同時也發現腺苷抑制癲癇樣放電也與減少突觸前谷氨酸釋放，減少突觸後電位有關。具體機制涉及減少谷氨酸囊泡釋放的數量和可能性，與清空囊泡的恢復率無關。此種調節也與需要激活A1受體， Gαi 偶聯蛋白, 腺苷環化酶和蛋白激酶 A (PKA)的參與。提示這一共同途徑“腺苷-腺苷受體-cAMP依賴蛋白磷酸化”在調控中樞神經系統興奮性的重要性，為有效防治頑固性癲癇提供新的靶點與策略。
