《甲醯肽受體的免疫識別和炎症調控機制研究》是依託上海交通大學，由葉德全擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：甲醯肽受體的免疫識別和炎症調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：葉德全
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
原核細胞如細菌的蛋白質合成起始於帶甲醯肽的甲硫氨酸，這一特徵成為哺乳動物免疫細胞識別細菌的一個有效標誌。免疫細胞利用其專門識別甲醯肽的受體（FPR），發現並追蹤入侵的細菌並將其殺滅。本項目在前期工作的基礎上，旨在通過對甲醯肽受體的進一步研究，揭示天然免疫細胞識別入侵細菌的一種機制，闡明甲醯肽受體在調控抗感染免疫和炎症反應中的生理病理功能。本項目將要解答如下科學問題：（1）甲醯肽受體能否鑑別致病菌和非致病菌並產生不同的宿主細胞反應？（2）甲醯肽受體如何識別多種化學性質和結構截然不同的配體？（3）甲醯肽受體如何轉導致炎和抗炎兩種的不同信號？主要研究內容分為兩大部分，即甲醯肽受體對配體的識別機制和甲醯肽受體的信號轉導機制。我們擬運用受體藥理學、分子生物學、微生物和免疫學等學科知識以及相應的實驗手段，通過對這一類受體的深入研究，了解免疫細胞識別細菌等入侵微生物的機制，為基礎研究成果的轉化套用奠定基
結題摘要
甲醯肽受體的識別機制，不僅與固有免疫系統中機體的防禦密切相關，而且是受體藥理學中的一個研究範例。本項目的主要研究內容包括甲醯肽受體對配體的識別機制，以及甲醯肽受體的信號轉導機制這兩部分。通過對甲醯肽受體識別機制的研究，我們發現了FPR1主要通過N端甲醯基進行識別，而FPR2的識別則更為複雜，包括胺基酸的組成，短肽的長度等都與受體識別有關。不同病原菌來源的短肽配體，在一定程度上能夠為甲醯肽受體所識別。然而甲醯肽受體尤其是FPR2還能夠識別化學性質和結構截然不同的配體。我們的主要發現之一即由於G蛋白偶聯受體七次跨膜段這一特性所構成的表面結構，形成了許多結合位點，不僅能夠與正位配體結合而激活受體功能，還能夠與配體在異位結合，通過別構調節的原理，對正位激動劑產生調控。我們還發現一些活性極弱的配體，在皮摩爾濃度下，通過異位結合所產生受體構型的改變，足以影響到正位激動劑的功能。然而這些別構調節劑的濃度範圍非常狹窄，提示別構調節劑也可能通過兩個或更多的結合位點，產生複雜的調控效應。據此我們發展了自己的受體推算公式，能夠很好地擬合實驗曲線，為今後對更多的別構調節劑進行藥理學鑑定提供了一種新的思路。最後，我們的研究揭示了甲醯肽受體之所以能夠轉導致炎和抗炎兩種的不同信號，其原因之一是由於別構調節的偏向性所致。這種偏向性與目前文獻中已經描述的偏向性激動不同，因為這些調節劑在很低的濃度下不能引起任何可檢測的信號變化。通過本項目的開展，我們發現了一些很有意思但不能完全用現有受體理論解釋的現象。我們對這些現象的研究，豐富了受體理論，並有望在一段時間後產生套用價值，譬如新型別構調節劑的發現。
