甲羥戊酸途徑的干預對肺動脈高壓大鼠內皮功能的影響

《甲羥戊酸途徑的干預對肺動脈高壓大鼠內皮功能的影響》是依託浙江大學，由姜冬梅擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：甲羥戊酸途徑的干預對肺動脈高壓大鼠內皮功能的影響
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：姜冬梅
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

既往研究表明小G蛋白通過RhoA-ROCK-eNOS和Rac1-NADPH氧化酶途徑介導肺動脈高壓（PAH）內皮功能損傷的機制，而甲羥戊酸途徑參與了小G蛋白的活化過程。本項目擬觀察PAH中甲羥戊酸途徑關鍵酶的表達是否改變，及酶的干擾是否可以通過抑制過度活化的小G蛋白而逆轉失衡的NO/ROS水平從而改善PAH受損的內皮功能。為明確其機制，擬開展下述研究：在PAH動物實驗和體外內皮細胞(EC)、內皮組細胞（EPC）實驗中，通過干擾關鍵酶FDPS和GGTase-I, 觀察NO/ROS產物及NOS和NADPH氧化酶的表達情況，小G蛋白RhoA、Rac1的表達和活性，肺血管功能及外周血EPC的數量和功能變化。進一步觀察關鍵酶干預後聯合EPC移植對肺循環血流動力學及病理組織學的影響。本研究可能為PAH的治療提供新的手段和靶點。

結題摘要

研究背景：肺動脈高壓是一種惡性肺血管疾病，目前治療效果有限。其發病機制尚不明確，近年來眾多學者認為內皮功能障礙是導致PAH進展的重要因素。小G蛋白RhoA通過ROCK-eNOS途徑、Rac1通過NADPH氧化酶等的調控參與了內皮功能改變。因此，修復內皮功能以及逆轉過度的氧化應激是治療PAH的病理生理基礎。有研究顯示甲羥戊酸途徑有可能涉及肺動脈高壓的形成，而甲羥戊酸途徑又參與了小G蛋白的活化。因此，我們擬探索兩者之間的關係，即甲羥戊酸途徑的抑制是否可以改善PAH受損的內皮功能從而改善血管的舒張功能，以及小G蛋白是否在PAH內皮功能損傷過程中扮演甲羥戊酸途徑與NO/氧化應激途徑“橋樑角色”的作用及其可能機制。 主要研究內容：觀察MCT誘導的大鼠PAH模型中肺循環血流動力學改變和組織病理學改變；觀察MCT誘導的PAH模型中肺血管甲羥戊酸途徑關鍵酶的表達情況；觀察PAH肺血管中小G蛋白RhoA、Rac1等相關蛋白表達和活性，ROS、NADPH 氧化酶的表達和活性；檢測肺動脈高壓大鼠血清中NO水平變化。 重要結果：MCT誘導後肺動脈壓力增高，小肺動脈中膜增厚，證明建立了穩定可靠的慢性PAH模型。PAH大鼠肺動脈甲羥戊酸途徑中的相關酶表達發生改變：FDPS、FNTA、GGT-I表達增高。PAH大鼠肺動脈中小G蛋白Rac1和RhoA水平以及下游的NADPH氧化酶、ROS的活性水平增高。PAH大鼠肺動脈中eNOS的活性降低，血清中NO的含量降低。 關鍵數據：甲羥戊酸途徑相關酶的變化，導致小G蛋白活性改變，從而參與了PAH的發生髮展。 科學意義：本項目觀察了甲羥戊酸途徑異常改變在PAH動物模型NO-ROS失衡途徑中的影響，這在國內外尚屬於首次。本研究可在原有基礎上進一步深入、系統地闡明甲羥戊酸途徑對PAH肺血管和心臟的功能和重塑、以及對血壓的影響。將為肺動脈高壓的治療提供新的靶點，並為進一步的臨床藥物套用提供理論和技術保障。