甲苯磺丁脲為白色結晶或結晶性粉末；無臭，無味。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉試液中易溶。臨床上作為降血糖藥，適用於穩定型的輕、中度的成年糖尿病患者。
基本介紹
- 中文名：甲苯磺丁脲
- 英文名：Tolbutamide
- 化學式：C12H18N2O3S
- 分子量：270.35
- CAS登錄號：64-77-7
- EINECS登錄號：200-594-3
化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,計算化學數據,生產方法,用途,藥典標準,來源（名稱）、含量（效價）,性狀,熔點,吸收係數,鑑別,檢查,含量測定,藥物分析,藥理作用,藥代動力學,適應證,禁忌：,用法用量,不良反應,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,老年用藥：,與其它藥物的相互作用,甲苯磺丁脲中毒,臨床表現,診斷,治療,專家點評,成品藥,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：甲苯磺丁脲
中文別名：1-正丁基-3-(4-甲基磺醯)脲;甲磺丁脲;1-丁基-3-(4-甲苯磺醯基)脲;
英文名稱：tolbutamide
英文別名：[3H]-Tolbutamide;1-(p-toluenesulfonyl)-3-n-butyl-urea;Orinase;Tolbutamide;Diabetol;Dolipol;Diaben;Dirastan;[14C]-Tolbutamide;Artosin;1-butyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea;Rastinon;Glyconon;Benzenesulfonamide, N-[(butylamino)carbonyl]-4-methyl-;N-(butylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide;Butamide;
CAS號：64-77-7
MDL號：MFCD00027169
EINECS號：200-594-3
RTECS號：YS4550000
BRN號：1984428
PubChem號：24277742
分子式：C12H18N2O3S
結構式：
分子量：270.34800
精確質量：270.10400
PSA：83.65000
LogP：3.64560
物化性質
外觀與性狀：白色結晶粉末
密度：1.184 g/cm3
熔點：128-130°C
穩定性：Stable. Combustible.
儲存條件：庫房低溫通風乾燥，與食品原料分開存放
分子結構數據
1、摩爾折射率：70.76
2、摩爾體積（m/mol）：228.2
3、等張比容（90.2K）：583.5
4、表面張力（dyne/cm）：42.7
5、極化率（10cm）：28.05
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:2
3.氫鍵受體數量:3
4.可旋轉化學鍵數量:5
5.互變異構體數量:3
6.拓撲分子極性表面積83.6
7.重原子數量:18
8.表面電荷:0
9.複雜度:354
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
生產方法
由異氰酸丁酯與對甲苯磺醯胺縮合製得，或由正丁胺鹽酸鹽與甲苯磺醯脲縮合而成。
用途
降血糖藥，適用於穩定型的輕、中度的成年糖尿病患者。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為1-丁基-3-（對甲苯基磺醯基）脲素。按乾燥品計算，含C12H18N2O3S不得少於99.0%。
性狀
本品為白色結晶或結晶性粉末；無臭，無味。
本品在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉試液中易溶。
熔點
本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為126～130℃。
吸收係數
取本品，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA），在229nm的波長處測定吸光度，吸收係數為475～500。
鑑別
（1）取本品約0.3g，加硫酸溶液（1→3）12ml，加熱回流30分鐘，放冷，即析出白色沉澱，濾過，沉澱用少量水重結晶後，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ C），熔點約為138℃。
（2）取上述濾液，加20%氫氧化鈉溶液使成鹼性後，加熱，即發生正丁胺的特臭。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》102圖）一致。
檢查
酸度
取本品1.0g，加水50ml，加熱至沸，置冰浴中冷卻至5℃以下，濾過；濾液加酚酞指示液數滴與氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）0.20ml，應顯紅色。
有關物質
取本品約37.5mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加甲醇15ml，振搖使溶解，用磷酸二氫銨溶液（pH 3.5）稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨1.725g，加水300ml使溶解，用磷酸調節pH值至3.5±0.05）－甲醇（375：625）為流動相，檢測波長為254nm，理論板數按甲苯磺丁脲峰計算不低於4000。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。
鹼中不溶物
取本品1.0g，加氫氧化鈉試液5.0ml，應完全溶解。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥3小時，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N）。
重金屬
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第三法），含重金屬不得過百萬分之十。
含量測定
取本品0.5g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20ml溶解後，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於27.04mg的C12H18N2O3S。
藥物分析
方法名稱： 甲苯磺丁脲原料藥—甲苯磺丁脲的測定—中和滴定法
套用範圍： 本方法採用滴定法測定甲苯磺丁脲原料藥中甲苯磺丁脲的含量。
本方法適用於甲苯磺丁脲原料藥。
方法原理： 供試品加中性乙醇溶解後，加酚酞指示液，用氫氧化鈉滴定液滴定，根據滴定液使用量，計算甲苯磺丁脲的含量。
試劑： 1. 中性乙醇
2. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
3. 酚酞指示液
4. 基準鄰苯二甲酸氫鉀
儀器設備：
試樣製備： 1. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
配製：取氫氧化鈉適量，加水振搖使溶解成飽和溶液，冷卻後，置聚乙烯塑膠瓶中，靜置數日，澄清後備用。取澄清的氫氧化鈉飽和溶液5.6mL，加新沸過的冷水使成1000mL，搖勻。
標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.6g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其儘量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點時，應使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
貯藏：置聚乙烯塑膠瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔內各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。
2. 酚酞指示液
取酚酞1g，加乙醇100mL使溶解。
操作步驟： 精密稱取供試品約0.5g，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20mL溶解後，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於27.04mg的C12H18N2O3S。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
藥理作用
為第一代磺醯脲類口服降血糖藥。
1.選擇性作用於胰島β細胞，刺激胰島素的分泌，降低血糖。
2.增強外源性胰島素的降血糖作用，大劑量時能減少胰島素和血漿蛋白結合，抑制胰島素的代謝。
3.能作用在靶器官上，提高靶細胞對胰島素的敏感性。並能增加靶細胞膜上胰島素受體的數目，加強胰島素的受體後作用，發揮降糖作用。
4.還能抑制胰高糖素的分泌，增強胰島素的作用。
藥代動力學
口服吸收快，一般口服30分鐘內出現在血中，口服後3～4小時血藥濃度達峰值，分布於細胞外液，蛋白結合率為90%，作用持續6～12小時。半衰期為4.5～6.5小時。在肝內代謝氧化而失活，代謝物約85%由腎排出、約8%由膽汁排出。
適應證
適用於2型糖尿病的治療。在經飲食控制、運動治療後血糖仍高者可選用甲苯磺丁脲。因甲苯磺丁脲作用緩和，更適用於輕、中度的老年糖尿病患者。但對2型糖尿病中胰島功能差者多無效。不適用於糖尿病酮症酸中酮症酸中毒、高滲性昏迷等重症的搶救。此外，甲苯磺丁脲可用於胰島腫瘤的診斷。
禁忌：
下列情況應禁用：
- Ⅰ型糖尿病人；
- Ⅱ型糖尿病人伴有酮症酸中毒、昏迷、嚴重燒傷、感染、外傷和重大手術等應激情況；
- 肝、腎功能不全者；
- 對磺胺藥過敏者；
- 白細胞減少的病人。
用法用量
- 口服 常用量一次0.5g，一日1～2g。開始在早餐前或早餐及午餐前各服0.5g，也可0.25g，一日三次，於餐前半小時服，根據病情需要逐漸加量，一般用量為每日1.5g，最大用量每日3g。
- 靜脈注射1g甲苯磺丁脲鈉鹽（溶於20ml生理鹽水中），2min內即見血糖下降，維持3h左右。此反應特異，可用作診斷，但應防止低血糖的發生。
不良反應
1.甲苯磺丁脲作用緩和，很少引起低血糖反應。但因甲苯磺丁脲經肝腎代謝，肝腎功能不良者用後有可能發生低血糖反應，如出現飢餓感、心悸、出虛汗、手抖、乏力等。應立即停用此藥，進食或口服糖水，重者需靜脈套用葡萄糖。
2.胃腸道反應：較常出現的有食慾缺乏、上腹部燒灼感、噁心、腹瀉等。可改為飯後服藥，從小劑量開始加服抗酸藥可使症狀緩解。
3.過敏反應：偶見皮疹、發熱等。
4.血細胞減少：偶可出現白細胞減少、粒細胞缺乏、血小板減少等，應停藥對症處理。
注意事項：
1．下列情況應慎用：體質虛弱、高熱、噁心和嘔吐、甲狀腺功能亢進、老年人。
2．用藥期間應定期測血糖、尿糖、尿酮體、尿蛋白和肝、腎功能，並進行眼科檢查等。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
1．動物試驗和臨床觀察證明磺醯脲類降血糖藥物可造成死胎和胎兒畸形，孕婦禁用。
2．本類藥物可由乳汁排出，乳母不宜服用，以免嬰兒發生低血糖。
老年用藥：
老年病人及有腎功能不全者對本類藥的代謝和排泄能力下降，用藥量應減少，不宜用長效製劑。
與其它藥物的相互作用
1.與抗凝血藥如雙香豆素等同服，後者可抑制藥物代謝酶，使甲苯磺丁脲代謝減慢，降血糖作用增強。此外，甲苯磺丁脲與血漿蛋白結合率較高，可置換已與血漿蛋白結合的雙香豆素，從而使抗凝血作用增強。故兩藥應避免合用。
2.與氯黴素合用，後者可抵制肝臟微粒體內藥酶的活性，使甲苯磺丁脲的代謝減慢，半衰期延長，降血糖作用延長。
3.與利福平合用，後者為強肝微粒體酶誘導劑，此酶加速甲苯磺丁脲的代謝，使其血濃度降低，降血糖作用減弱。
4.與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、磺胺藥、丙磺舒等合用，後者能競爭性地與血漿蛋白結合，使甲苯磺丁脲游離藥物濃度上升，降血糖作用增強。
5.與噻嗪類利尿劑、糖皮質激素、生長激素、胰高糖素、口服避孕藥、苯妥英鈉、碳酸鋰、巴比妥類等藥合用，後者能使血糖升高，降低甲苯磺丁脲的降血糖作用。
6.與氯丙嗪合用，後者能抑制胰島素的釋放，使腎上腺素分泌增加，使血糖升高。
7.與β受體阻斷劑合用，後者能抑制甲苯磺丁脲促使胰島素釋放的作用，使降糖作用下降。
8.芬氟拉明能增加骨骼肌對葡萄糖的吸收，使血糖降低。與降糖藥合用有相加作用。
9.單胺氧化化酶抑制劑（MAOI）能促使胰腺釋放胰島素，與甲苯磺丁脲合用時，甲苯磺丁脲能加強MAOI的作用。
10.咪康唑、奎寧或奎尼丁有降血糖作用，與甲苯磺丁脲合用時應適當減少甲苯磺丁脲用量。
11.甲苯磺丁脲能增強乙醇毒性，治療期間應戒酒。
甲苯磺丁脲中毒
胃腸道吸收，30min起效。適用於胰島素損害不嚴重的輕、中度糖尿病病人。常用量每次0.5～1.0g，1～2g/d。對磺胺過敏者不宜用本藥。
臨床表現
1.常規用藥時，可發生腹脹、腹痛、厭食、噁心、嘔吐等胃腸道反應及肝臟損害。
2.過量服用可引起低血糖反應。
3.過敏反應：皮膚瘙癢、出現紅斑、蕁麻疹、剝脫性皮炎、白細胞減少、粒細胞缺乏、血小板減少等。
診斷
甲苯磺丁脲中毒的診斷要點為：
有甲苯磺丁脲套用史，出現上述表現。
治療
甲苯磺丁脲中毒的治療要點為：
1.出現低血糖反應時立即食用糖類。
2.為減輕胃腸道反應可改為飯後服藥；從小劑量開始，加用抗酸劑可減輕或防止症狀。
3.發生過敏反應立即停藥，並予抗過敏治療。
4.出現肝臟毒性，立即停藥，可迅速恢復；可同時給予保肝治療。
專家點評
由於新一代藥物的套用，目前在臨床上已有很少套用此藥。
成品藥
甲苯磺丁脲片為降血糖藥。刺激胰腺胰島β細胞分泌胰島素，先決條件是胰島β細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體後作用），因此，總的作用是降低空腹血糖和餐後血糖。
本品為白色片。與酒精同服時，可以引起腹部絞痛、噁心、嘔吐、頭痛、面部潮紅和低血糖。與β受體阻滯劑同用，可增加低血糖的危險，而且可掩蓋低血糖的症狀，如脈率增快、血壓升高；小量用選擇性β受體阻滯劑如阿替洛爾（atenolol）和美托洛爾（metoprolol）造成此種情況的可能性較小。
氯黴素、胍乙啶、胰島素、單胺氧化酶抑制劑、保泰松、羥保泰松、丙磺舒、水楊酸鹽、磺胺類與本品同時用，可加強降血糖作用。腎上腺皮質激素、腎上腺素、苯妥英鈉、噻嗪類利尿劑、甲狀腺素可增加血糖水平，與本類藥同用時，可能需增加本類藥的用量。香豆素類抗凝劑與本類藥同用時，最初彼此血漿濃度皆升高，但以後彼此血漿濃度皆減少，故需要調整兩者的用量。
