《由CYP3A催化代謝的免疫抑制劑體內代謝生物標誌物研究》是依託中南大學，由程澤能擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：由CYP3A催化代謝的免疫抑制劑體內代謝生物標誌物研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：程澤能
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
免疫抑制劑的合理使用是器官移植後藥學監護的重要內容。尋找該類藥物體內代謝的生物標誌物，對於制定合理的給藥方案具有重要臨床意義。常用的免疫抑制劑如環抱黴素A、他克莫司、西羅莫司等，結構類似，均為CYP3A催化代謝的生物藥劑學分類（BCS）II類藥物，且均為P-gp的底物。由於該類藥物吸收較慢，所以體內代謝不僅取決於CYP3A活性，還與p-gp密切相關。內源性氫化可的松及可的松6β-羥基化代謝（HOM）由CYP3A催化，且均為p-gp的底物，屬於BCSII類，無論代謝特徵還是生物藥劑學特徵均與該類免疫抑制劑類似。前期研究建立了評價HOM方法，並在105例腎移植患者中證實，HOM與環抱黴素谷濃度密切相關，這提示，HOM可能可以用作評價該類藥物體內代謝的生物標誌。該課題研究HOM是否可以用作環抱黴素、他克莫司及西羅莫斯體內代謝的生物標誌物，並建立相關數學模型，為臨床制定合理的給藥方案提供依據。
結題摘要
本研究首次將藥物代謝特徵和生物藥劑學特徵相結合，考察內源性氫化可的松及可的松的6β-羥基化代謝率是否可以用作免疫抑制劑體內代謝的生物標誌物，並在腎移植患者中構建尿中(6β-OHF+6β-OHE)/(F+E)（HOM）與環孢素、他克莫司穩態谷濃度的數學模型，為臨床個體化用藥提供一種全新的監測指標。結果表明，環孢素軟膠囊屬於BCS I類，他克莫司膠囊和西羅莫司片屬於BCS II類。免疫抑制劑與氫化可的松、可的松在肝微粒體中的代謝具有顯著相關性，相關係數位於0.929-0.952之間（p＜0.01）。在健康志願者中，氫化可的松及可的松的總6β-羥基化清除率（CL(6β)-E+F）與環孢素口服清除率（CL/F）之間具有顯著相關性（p＜0.005），而與他克莫司、西羅莫司無相關性。在CYP3A5*3/*3基因型受試者中，CL(6β)-E+F與三種免疫抑制劑的AUClast之間高度相關，相關係數位於0.771-0.893之間（p＜0.05）。而尿中HOM僅與環孢素和他克莫司的AUClast相關聯。HOM、身高和AST對腎移植患者環孢素血藥濃度劑量比有顯著影響，其回歸模型為：C/D=4.025-0.056*HOM-0.018* Height +0.012*AST，R2為0.405。同理，預測他克莫司血藥濃度劑量比的回歸模型為：C/D=2.799-0.164*HOM-1.341* CYP3A5 +0.033*Age，R2為0.244。另一方面，環孢素穩定劑量與尿中HOM的回歸模型為：D=187.509+3.925*HOM-0.001* POT -0.922*ALT，R2為0.243。而預測他克莫司穩定劑量的回歸模型為：D=2.779+0.130*HOM-0.000021* POT +0.946* CYP3A5+0.049*Pred-0.041*TBIL-0.019*Age+0.015*BW，R2為0.449。綜上所述，BCS I類製劑可弱化腸道CYP3A作用，與氫化可的松及可的松代謝的相關性強於BCS II類製劑。在CYP3A5非表達者中，免疫抑制劑代謝與氫化可的松及可的松的6β-羥基化代謝具有較好相關性。以尿中HOM為基礎，結合患者其他遺傳和非遺傳因素，可在一定程度上建立環孢素、他克莫司穩態谷濃度及穩定劑量的預測方程，但是僅可以解釋個體變異24.3%-44.9%的原因。
