《生物相容性銅團簇調控肺腫瘤氧化壓力效應及機制研究》是依託北京工業大學，由高靚擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：生物相容性銅團簇調控肺腫瘤氧化壓力效應及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：高靚
- 依託單位：北京工業大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本項目將設計與合成生物相容性靶向肽-白蛋白修飾的銅團簇，研究其在肺腫瘤細胞中觸發類芬頓反應產生強氧化性羥基自由基進而誘導細胞氧化壓力升高的生物效應，闡明相關生化過程及細胞生物學機制，並在細胞和動物水平評價抑瘤效果。首先通過生物偶聯技術製備肺癌靶向肽-白蛋白複合物，結合原位還原反應，可控合成系列不同結構的銅團簇。重點研究銅團簇的結構影響羥基自由基產生水平的規律，篩選催化效率高的銅團簇，探明其催化類芬頓反應的機理。進一步以人非小細胞肺癌細胞為模型，在體外考察其調控腫瘤細胞內氧化應激水平升高介導的生物大分子氧化及觸發凋亡的細胞分子通路，揭示其抑制腫瘤細胞增殖的規律及相關機制。在此基礎上，以荷瘤裸鼠為模型，系統研究銅團簇體內組織分布，綜合評價其生物安全性與抗腫瘤療效，詳細探索團簇結構-催化效能-生物效應-安全性之間的內在關係，為開發針對氧化壓力型腫瘤的新型金屬團簇類分子靶向藥物奠定基礎。
結題摘要
本項目針對肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤、慢性淋巴白血病的細胞、組織水平中活性氧水平、抗氧化蛋白谷胱甘肽過氧化物酶-1 （GPX-1）、硫氧還蛋白還原酶-1（TrxR-1）表達水平較正常細胞、組織高的特性，利用生物礦化技術，設計、合成與篩選了多種高效、低毒、具有腫瘤微環境回響性的蛋白與多肽保護的金屬團簇，重點研究了金屬團簇結構-物化性能-抑癌生物效應之間的相互關係，初步實現了氧化壓力表型腫瘤的體內外選擇性催化治療、生物靶向治療、光動力與生物靶向的聯合治療。（1）首先通過生物偶聯技術製備了RGD靶向肽-白蛋白複合物，結合生物礦化反應，以多肽-白蛋白複合物為保護劑可控合成具有明確分子組成的銅團簇。重點研究了銅團簇的能帶結構對團簇持續催化H2O2分解生成•OH的作用規律，探明其催化類芬頓反應的機理。進一步以人非小細胞肺癌細胞與正常肺細胞為模型，在體外考察了銅團簇調控腫瘤細胞內氧化應激水平升高介導的生物大分子氧化及觸發凋亡的細胞分子通路，揭示其抑制腫瘤細胞增殖的規律及相關機制。在此基礎上，以荷瘤裸鼠為模型，系統研究了銅團簇的體內生物安全性、組織分布、生物催化療效。（2）針對肺腫瘤微環境氧化壓力高且GPX-1高表達，以及慢性淋巴白血病細胞氧化壓力高且TrxR-1高表達的病理特徵, 結合計算機輔助藥物篩選，以GPX-1、TrxR-1為靶點，設計、篩選、合成多種與生物大分子靶點高效識別且特異性抑制酶活性的多肽保護的金團簇，初步實現了以抗氧化蛋白為藥物靶點的分子靶向藥物的合成、篩選與藥效性質研究。（3）針對乳腺癌氧化壓力高、TrxR-1高表達的腫瘤病理特徵，設計了脂質體包載光敏劑與金團簇的新型納米藥物劑型。具有酸敏感的脂質體進入乳腺癌細胞溶酶體後釋放金團簇與光敏劑分子，金團簇抑制TrxR-1的酶活性，提高細胞內活性氧水平。隨後在光輻照條件下進行腫瘤光動力治療，光動力治療與生物靶向治療發生協同增效。該策略提供了另一種治療氧化壓力表型的腫瘤的有效方案。
