《生物活性導向的麥角鹼的多樣性合成》是依託蘭州大學，由曹小平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：生物活性導向的麥角鹼的多樣性合成
- 依託單位：蘭州大學
- 項目負責人：曹小平
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
麥角鹼（Ergot alkaloids）是由麥角菌屬(Claviceps)產生的一大類生物鹼，生物活性好結構多樣複雜，麥角新鹼(Ergonovine)、麥角醯胺(Ergotamine)及其它經化學改造的麥角鹼衍生物已用於臨床。本項目以生物活性為導向，採用多樣性合成策略開展麥角酸衍生物和麥角肽鹼的全合成研究。首先通過底物誘導的aza-Cope-Mannich串聯反應及分子內Heck偶聯，或吲哚衍生物的親核加成及Stille偶聯構築關鍵中間體A，從而完成(+)-Cycloclavine的全合成。以A進行開環-分子內aldol擴環合環製備麥角鹼的母核四環骨架B，以此拓展目標分子的多樣性合成，也將通過aza-Prins反應開闢製備麥角酸的新途徑，多渠道保證了所設計的兩類共25個麥角鹼目標分子的全合成。項目也將對合成產物進行生物活性及構效關係的研究，以期篩選出具有臨床套用前景的藥物先導化合物。
結題摘要
麥角生物鹼(ergot alkaloids)是由麥角菌屬(claviceps)在多種禾本科植物產生的生物鹼，活性顯著結構多樣複雜，麥角生物鹼的藥理功能主要有：治療偏頭疼、腦血管功能不全等疾病，麥角新鹼及其它經結構改造的麥角生物鹼衍生物已用於臨床。醫用麥角生物鹼大多來自天然麥角生物鹼經過結構修飾及化學合成，因而麥角生物鹼合成研究歷來很受重視。項目以生物活性為導向，發展簡潔高效構築麥角生物鹼骨架的方法，再通過骨架進行多樣性合成策略開展麥角生物鹼的合成研究。我們發展了基於aza-Cope-Mannich反應構築二氫吡咯環骨架和分子內Heck偶聯或6-exo-trig自由基環化構築3,4位綢合吲哚骨架的新策略完成了(±)-cycloclavine的形式合成，合成路線簡潔，操作方便，產率高。以此為基礎也探索了通過底物誘導的aza-Cope-Mannich反應進行不對稱合成(+)-cycloclavine。麥角生物鹼大都含有3,4-稠合的吲哚環骨架結構，傳統的合成一般以4位帶官能團的吲哚為原料，然而吲哚的4位反應活性相對較低，合成中很有挑戰。我們採用了在合成的末期製備吲哚環的策略，有效解決了這一難題。從手性原料(R)-(+)苯基環氧乙烷開始，以分子內[3+2]環化反應構築了3,4-稠合吲哚骨架為關鍵步驟，通過底物誘導完成了(-)-chanoclavine全合成。 項目也開展了麥角生物鹼的多樣性合成，多渠道保證製備麥角生物鹼的新途徑。例如，通過分子內aza-Cope-Mannich反應、[3+2]環加成反應、Diels-Alder反應、分子內的串聯反應等經濟有效的方法製備關鍵中間體，進而進行麥角生物鹼的多樣性合成。天然產物全合成是有機化學中最重要和最具創造性的研究方向之一，也是難度最大、最具挑戰性的研究工作。通過簡潔高效構築麥角生物鹼骨架再進行多樣性合成策略開展麥角生物鹼的全合成，拓展了麥角生物鹼的研究範疇，也拓寬了生物學和醫藥學等研究的範疇。
