《環孢素A誘導母-胎界面Th2型免疫優勢的分子機制》是依託復旦大學，由杜美蓉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：環孢素A誘導母-胎界面Th2型免疫優勢的分子機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：杜美蓉
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胚胎來源的滋養細胞與母體來源的蛻膜基質細胞和免疫活性細胞是母-胎界面主要功能細胞。我們已研究證實，環孢素A（CsA）可改善滋養細胞功能並誘導母-胎界面Th2型免疫優勢，從而改善妊娠預後（國家發明專利ZL02112422.1）。本項目在以往研究基礎上，進一步探討CsA如何整合母-胎界面各功能細胞的相互作用，誘導Th2型免疫優勢的分子機制。通過建立細胞共培養體系以及Transwell趨化實驗，證實CsA通過協調胚胎滋養細胞與蛻膜基質細胞的相互作用，促進母-胎界面趨化因子CCL2分泌；進而募集高表達CCR2的CD4+T細胞與CD14+單核巨噬細胞到達並駐留於蛻膜局部，並進一步誘導CD4+ Na?ve T細胞向Th2型細胞分化。本研究有助於深入了解妊娠期母胎界面Th2型免疫優勢的形成機制以及CsA作用的分子機理，為拓展CsA治療反覆自然流產、子癇前期等母胎免疫調節紊亂疾病提供理論基礎及科學依據。
結題摘要
胚胎來源的滋養細胞與母體來源的蛻膜基質細胞和免疫活性細胞是母胎界面主要功能細胞，這些細胞之間的協調對話可能在正常妊娠的建立和維持中發揮重要的作用，本項目通過建立功能細胞直接接觸與間接接觸共培養體系模擬母胎界面，免疫細胞亞群分化誘導體系以及滋養細胞侵襲模型，解析母-胎界面Th2型免疫優勢、調節性T細胞擴增與滋養細胞向蛻膜侵襲過程以及環孢素A的調節作用。結果表明：1、人早孕母胎界面蛻膜基質細胞分泌CCL2，通過與蛻膜免疫細胞表面表達的CCR2受體相互作用，誘導其分泌Th2型細胞因子並促進其向Th2型優勢分化。2、人早孕滋養細胞分泌CXCL12，通過CXCL12/CXCR4相互作用，協調母胎界面滋養細胞、蛻膜基質細胞與蛻膜免疫細胞的相互作用，一方面促進滋養細胞向蛻膜的侵襲，同時誘導母胎界面呈現Th2占優勢的免疫微環境。3、CsA通過升調節人早孕母胎界面CXCL12分泌，通過加強母胎界面三種細胞之間的對話與交流，維持母-胎界面Th2性優勢與正常妊娠的進行。4、CsA通過CXCL12/CXCR4的相互作用，協調母胎界面滋養細胞與蛻膜基質細胞的相互作用，促進滋養細胞向蛻膜的侵襲，有助於早孕期胎盤形成。5、CsA還可以通過活化FAK信號進滋養細胞的侵襲與遷移，參與胎盤形成。6、CsA通過活化滋養細胞MAPK/ERK介導的NFkB信號、抑制Calcineurin/NFAT信號促進滋養細胞的侵襲與遷移，參與胎盤形成。7、CsA通過活化MAPK/NFkB信號促進滋養細胞PCNA表達與遷移。此外我們發現母胎界面滋養細胞還可以分泌TSLP，誘導Treg擴增及其與NK細胞互動對話，參與妊娠的維持；蛻膜基質細胞分泌CCL28，保護炎症刺激誘導的細胞凋亡與流產的發生；滋養細胞與蛻膜基質細胞分泌不同分子量的透明質酸，促進自身的增殖，抑制其凋亡。這些研究表明母胎界面環孢素通過升調節母胎界面CXCL12而不是CCL2，整合滋養細胞、蛻膜基質細胞以及蛻膜免疫細胞之間的關係，協調其互動對話，促進母-胎耐受與胎盤發育，為臨床反覆自然流產等妊娠疾患的防治提供新策略。
