《環境pH智慧型回響PEG化糖脂嫁接物膠束給藥系統研究》是依託浙江大學，由杜永忠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：環境pH智慧型回響PEG化糖脂嫁接物膠束給藥系統研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：杜永忠
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
安全高效的藥物治療是靶向給藥系統研究的最終目標。藥物的病灶組織和細胞的高度分布是實現安全高效治療的基本要求。本研究以具有快速細胞攝取和細胞器分布的殼聚糖硬脂酸嫁接物膠束為基礎，採用pH敏感鍵為橋鏈，開展殼聚糖硬脂酸嫁接物的聚乙二醇修飾研究；以嫁接物膠束的聚乙二醇修飾，減少巨噬細胞和正常細胞攝取，延長體內循環時間，提高腫瘤組織分布；以pH敏感性橋鏈對腫瘤組織低pH環境回響技術，脫除載體中的聚乙二醇，實現嫁接物膠束的腫瘤細胞高效攝取，達到藥物安全高效治療的目的。研究聚乙二醇修飾比例與嫁接物膠束的巨噬細胞和正常細胞攝取、體內滯留時間和腫瘤組織分布的相關性；環境pH的變化對聚乙二醇鏈脫除以及嫁接物膠束的腫瘤細胞攝取的影響；以阿黴素為模型藥物，研究聚乙二醇化嫁接物膠束的藥物負載與控釋能力，評價給藥系統的體內外抗腫瘤療效。為安全高效的藥物靶向治療提供新思路、新方法，推動我國藥物研發的自主創新能力。
結題摘要
安全高效的藥物治療是靶向給藥系統研究的最終目標。藥物的病灶組織和細胞的高度分布是實現安全高效治療的基本要求。本研究首先採用碳二亞胺偶聯法可控合成殼聚糖硬脂酸嫁接物；在此基礎上，以pH敏感的順烏頭酸酐(CA)為鏈橋，在殼聚糖硬脂酸嫁接物的殼聚糖骨架上接枝PEG，通過兩步反應合成pH敏感性PEG化殼聚糖硬脂酸嫁接物；以端醛基化PEG與殼聚糖硬脂酸嫁接物的殼聚糖上殘留氨基的化學反應合成PH非敏感性PEG化殼聚糖硬脂酸嫁接物，並以此為對照，研究pH敏感性PEG化殼聚糖硬脂酸嫁接物的PEG鏈段在不同pH環境條件下的脫除速率，結果表明在弱酸性條件下pH敏感性嫁接物的PEG脫除速率要顯著快於非PEG敏感性嫁接物；採用水難溶性抗腫瘤藥物阿黴素鹼基為模型藥物，研究pH敏感性PEG化殼聚糖硬脂酸嫁接物的載藥性能和藥物在不同pH條件下的體外釋放，結果表明PEG化殼聚糖硬脂酸嫁接物膠束具有良好的藥物負載功能，在弱酸性條件下具有較快的藥物釋放速率，其結果有利於給藥系統在體內循環時具有緩慢的藥物釋放，而到達腫瘤組織後，基於腫瘤組織的低pH環境，加速藥物的釋放；採用腫瘤細胞和正常細胞為模型細胞的細胞研究結果顯示：嫁接物載體材料具有較低的細胞毒性，殼聚糖硬脂酸嫁接物經PEG修飾後可顯著減少嫁接物的正常和腫瘤細胞的攝取，而pH敏感性PEG化殼聚糖硬脂酸嫁接物膠束在低pH環境條件下，脫除PEG連斷後加速膠束的細胞攝取，從而體現出較高的腫瘤細胞殺滅能力；採用荷瘤模型動物的體內臟器組織分布和抗腫瘤藥效學研究結果顯示：殼聚糖硬脂酸嫁接物膠束具有良好的腫瘤組織靶向分布能力，而PEG化修飾後，由於聚乙二醇的長循環作用，腫瘤組織的分布進一步增強，採用pH敏感性PEG化修飾的殼聚糖硬脂酸嫁接物膠束具有最強的腫瘤組織分布；在相同給藥劑量，PEG非敏感化修飾後抗腫瘤療效有所降低，而採用PEG敏感化修飾後療效增加，體現出與殼聚糖硬脂酸嫁接物膠束相同的療效，但其整體動物和心臟毒性明顯低於陽性市售製劑和殼聚糖硬脂酸嫁接物膠束。上述研究結果為安全高效的抗腫瘤靶向給藥系統的設計和研究，提供了新思路和方法。
