瑪麗亞·伊莎貝爾是西班牙國王
卡洛斯四世和帕爾馬的
瑪麗亞·路易莎的幼女。她出生時恰逢其母的寵臣
曼努埃爾·德·戈多伊掌權,因此宮廷內有傳聞稱瑪麗亞·伊莎貝爾的生父不是卡洛斯四世國王,而是年輕的戈多伊,後者於1792年成為西班牙首相。瑪麗亞·伊莎貝爾的孩童時期適逢
法國大革命和西班牙政治動亂。她是家中年紀最小的孩子,在父母的嬌慣下長大,也沒有受過良好的教育。1800年12月,新任法國大使
呂西安·波拿巴抵達西班牙。1801年4月,瑪麗亞·路易莎王后向呂西安·波拿巴提出想將瑪麗亞·伊莎貝爾嫁給
拿破崙·波拿巴。當時,身為第一執政官的拿破崙已經與
約瑟芬·德·博阿爾內結婚兩年,但依舊有人建議他離婚,另娶一位有王室血統的公主。不過,拿破崙瞧不起
波旁家族,曾私下說:“就算我要結婚,也不會在一個破敗不堪的家族中尋找配偶。”
為了儘快將瑪麗亞·伊莎貝爾嫁給執政君主,1801年春,瑪麗亞·路易莎王后打算將瑪麗亞·伊莎貝爾嫁給瑪麗亞·伊莎貝爾的堂哥——時任卡拉布里亞公爵,那不勒斯和西西里的弗朗切斯科王子。當時,弗朗切斯科的原配奧地利的
瑪麗亞·克萊門蒂妮女大公還在世,但後者於同年11月死於肺結核。這個想法來自法國外交官阿爾基耶,後者曾任駐馬德里和那不勒斯大使。他計畫通過聯姻將法國的敵人、英國的盟友——那不勒斯王國拉入不久前剛建立的西法聯盟。瑪麗亞·伊莎貝爾和她的哥哥阿斯圖里亞斯親王費爾南多將分別與卡拉布里亞公爵弗朗切斯科和那不勒斯的
瑪麗亞·安東妮亞結婚。但那不勒斯王后
瑪麗亞·卡羅利娜痛恨法國,她不相信西班牙會對拿破崙表現出善意,因此反對與西班牙聯姻。
瑪麗亞·伊莎貝爾當時只有十二歲,就算那個時代的公主們普遍早婚,但在如此少不更事的年齡出嫁還是頗為罕見。不過,瑪麗亞·伊莎貝爾的早婚事出有因,在歐洲各國與奉行擴張主義政策的拿破崙作鬥爭的危急時刻,有必要確保西班牙和那不勒斯之間迅速恢復密切的關係。兩樁婚事的婚姻契約於1802年4月在
阿蘭胡埃斯簽訂。1802年7月6日,在瑪麗亞·伊莎貝爾十三歲生日之際,她在馬德里通過代理婚禮的方式與她25歲的堂哥弗朗切斯科成婚,成為他的第二任妻子。弗朗切斯科由其哥哥費爾南多代為出席。8月13日,西班牙王室一家前往巴塞隆納。10月4日,在弗朗西斯科和他妹妹到達時,兩對夫婦的婚禮正式舉行。慶祝活動一直持續到10月12日,之後,瑪麗亞·伊莎貝爾就離開巴塞隆納動身前往那不勒斯。她的名字“María Isabel”在義大利語中被拼為“Maria Isabella”。